2010年2月9日

低形式的细胞周期蛋白E会降低乳腺癌药物的有效性

得克萨斯大学安德森分校癌症中心的研究人员在报告中称,低分子量(LMW-E)形式的蛋白细胞周期蛋白E的过表达使芳香酶抑制剂来曲唑在患有雌激素受体阳性(ER +)乳腺癌的女性中无效。 临床癌症研究.

M. D. Anderson的研究由Khandan Keyomarsi博士领导,M。D. Anderson的实验放射肿瘤学系教授,Hubert L.和Olive Stringer教授在 ,发现证据表明癌症表达LMW-E的女性更有可能对来曲唑产生抗药性。但是,他们的研究还表明 具有细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)抑制剂的细胞可以逆转来曲唑耐药性。

细胞周期蛋白E是调节细胞周期的蛋白质之一,影响细胞通过四个阶段并分裂的速度。在肿瘤细胞中,细胞周期蛋白E被转化为低分子量形式,这在正常细胞中不会发生。高水平的LMW-E会加速细胞通过G1期的转变,这是一个重要的检查点,如果检测到DNA损伤,可以阻止细胞周期。 LMW-E水平升高与乳腺癌患者细胞增殖失控和预后不良有关。

胜过耐药

Keyomarsi估计,所有乳腺癌患者中约有70%是雌激素受体阳性(ER +),其中绝大部分是绝经后的,因此将成为接受芳香化酶抑制剂作为维持疗法的候选人。芳香酶抑制剂可以降低患有ER +乳腺癌的绝经后妇女早期转移的风险。但是,并非每个患者都对芳香化酶有反应 Keyomarsi解释说,随着时间的流逝,那些人会对药物产生耐药性。了解这种耐药性背后的机制一直是乳腺癌研究的长期目标。

M. D. Anderson小组假设,肿瘤表达LMW形式的细胞周期蛋白E的ER +乳腺癌患者对芳香酶抑制剂的治疗反应较差。为了检验他们的假设,研究人员将过度表达芳香化酶的MCF-7 / Ac1乳腺癌细胞暴露于全长形式的cyclin E或LMW-E形式(“低形式”)。

该研究的资深作者Keyomarsi说:“我们发现低形式的细胞周期蛋白E可以抵消来曲唑的生长抑制作用,而野生型细胞周期蛋白E则不能。” “其背后的机制是低水平的细胞周期蛋白E增加了细胞周期蛋白E复合物的活性,而这种复合物正是介导负面作用的原因。”

CDK2抑制剂可恢复来曲唑的生长抑制作用

在确认LMW形式的细胞周期蛋白E抑制了来曲唑的抗增殖作用后,研究人员研究了CDK2抑制剂是否可以逆转氯硝唑。 在无反应的乳腺癌细胞中。

“我们用野生型或低表达的细胞周期蛋白E挑战过表达芳香化酶的细胞,然后用CDK2抑制剂roscovitine处理它们,” Keyomarsi说。 “当我们这样做时,我们可以杀死所有细胞。”

研究人员还回顾了他们小组中另一项正在进行的研究的结果,其中用芳香酶抑制剂治疗了128例ER +乳腺癌患者。 Keyomarsi说:“其中有100种表达的野生型细胞周期蛋白E水平正常,而有28种表达过低水平的蛋白。” “当我们观察复发时,野生型细胞周期蛋白E的百分之三经历了复发,而低水平形式的二十八分之四则经历了复发。这本身就告诉我们两组患者之间存在巨大差异基于正常细胞周期蛋白E和低水平细胞周期蛋白E的表达模式。”

在7例复发的患者中,有6例细胞周期蛋白E活性较高。 Keyomarsi指出,这些患者可以用CDK2抑制剂治疗,现在可以在临床上使用。

“我相信在不久的将来,我们将能够利用我们现在所掌握的有关细胞周期素E低水平形式的知识,并识别出具有这些形式的患者并设计出个性化的治疗方法,” Keyomarsi补充说。

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