2011年11月17日

一个给你,一个给我:研究人员对染色体分离过程有了新的认识

薄截面电子显微照片,显示了MPS3-G186K突变酵母细胞的细胞核。异常的核形态,包括多叶和核膜过度增殖是显而易见的。图片提供:图片由Stowers医学研究所的Jennifer Friederichs提供。

每次细胞分裂时,要用单个受精细胞分裂成一个完整的人体,就需要数百万个细胞分裂,它的染色体必​​须在两个子细胞之间精确地划分。具有讽刺意味的是,Stowers医学研究所的研究人员使用了单细胞生物 酿酒酵母 -通常称为面包酵母-对细胞分裂过程中染色体物理分离的过程有新的认识。

在2011年11月17日发行的 ,他们证明了 称为Mps3的方法不仅可以确保细胞具有两个功能性的主轴极体,它们可以产生 有助于将染色体拉开的装置,也可以将两个纺锤极体正确锚固在 .

“进入有丝分裂期时,需要有两个纺锤极体,可以在其上拉动 。如果您不这样做,那么在 Jaspersen解释说,并补充说,“即使很小的错误也会导致 ,基因不稳定和癌症。”

通常,单元只有一个主轴极体,但为 ,主轴极体必须自我复制–就像基因组一样。贾斯珀森说:“我们对DNA如何自我复制了解很多,但对主轴极体如何自我复制了解不多。”

与用作产生相同拷贝的模板的DNA分子不同,纺锤极体是由可溶性蛋白和所谓的整合膜蛋白组成的大型蛋白结构,这些蛋白锚定在 。当可溶性蛋白在核被膜上聚结,然后将其插入位于原始纺锤极体旁边的脂质双层中时,孤纺锤极体的复制过程开始。插入可能需要纺锤极体的完整膜蛋白,并产生第二个功能性纺锤极体。

当突变蛋白MPS3-G186K在酵母细胞中表达时,其核的变形(以绿色显示)变得明显;在某些情况下,例如右上方的细胞,细胞核区域似乎形成了裂片,然后它们可以相互芽出并融合在一起。核膜和ER显示为红色。图片来源:电影:由Stowers医学研究所的Suman Gosh博士提供

虽然已知许多基因需要纺锤体极复制,但研究得最好的也许是SUN结构域蛋白的保守家族。 SUN蛋白同源物 Mps3是复制过程早期步骤所需的主轴极体的整体膜组件。

Jaspersen解释说:“几乎没有或没有功能性Mps3的细胞不会分裂,只有一个纺锤体和一半的有丝分裂纺锤体。” “我们对纺锤极体如何插入核膜中,对这种双层脂质双层膜进行何种修饰以促进插入感兴趣,以及Mps3在所有这些作用中起什么作用感兴趣?”

为了更好地理解Mps3在纺锤极体复制中的功能,由共同第一作者詹妮弗·弗里德里希斯(Jennifer Friederichs)和苏曼·戈什(Suman Ghosh)博士领导的Jaspersen团队突变了Mps3基因的特定区域,然后在酵母中表达了突变的基因。对于大多数突变体,有丝分裂似乎是正常的。但是,对于一个特殊的新型突变体MPS3-G186K并非如此,该突变体在所谓的P环区域具有小的“点”突变。

研究人员接下来使用高分辨率电子显微镜和各种标记,包括可以区分未插入和插入的主轴极体的标记。他们看到的是,尽管他们的DNA已被复制,但表达该特定Mps3突变体的细胞却具有多个复制缺陷,包括阻止纺锤极体插入核被膜。

然而,最令人惊讶的是,几乎所有检查过的细胞的核膜基本上都长满了—具有两到八层核包膜,多个裂片和扩展部分-而不是简单的球形结构。重要的是,这种作用似乎很特殊,因为其他基于膜的细胞器看起来正常。

贾斯珀森回忆说:“我们从未见过像那样的原子核。” Jaspersen说:“这表明Mps3正在调节核膜的脂质环境,也许这就是它控制纺锤体极体插入的方式。”

为了验证他们的想法,研究人员在一系列酵母突变体中表达了MPS3-G186K突变基因,寻找可以修复核膜缺陷的突变体。他们发现了很多,—正如预期的那样-两个在调节细胞脂质含量的基因中发生了突变。当他们用油酸(基本上是猪油)或略微提高生长温度(大概是增加膜的流动性)处理细胞时,他们能够抑制这种缺陷。

贾斯珀森解释说:“核外壳不仅是被动的,而且可以被Mps3主动改造以适应主轴的主体。”

除了在有丝分裂中的突出作用外,中心体(真核等价的酵母纺锤体极体)还需要用于制造初级纤毛-每个细胞中存在单个拷贝的毛状附属物。在原发纤毛的基部有一个附着在细胞膜上的中心体,在纤毛中具有独特的脂质成分。贾斯珀森(Jaspersen)的小组急切地希望了解他们的Mps3研究结果的哪些方面会转化为原发性纤毛。如果存在相似之处,则回报可能是巨大的,因为睫状体缺陷会导致多种人类疾病-从先天性心力衰竭到视网膜变性。

由...提供 斯托斯医学研究所

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