2013年11月5日

选择性癌症靶向技术可改善抗癌药物

针对癌细胞中HDAC和CTSL活性增加的选择性癌症药物策略。图片来源:石溪大学

癌症药物之所以起作用,是因为它们具有毒性,但这也是为什么它们会侵害健康细胞,并产生可能损害其功效的副作用。植树信秀认为他可能已经找到了一种使药物选择性地仅靶向癌细胞的方法,而他的团队正在申请专利的研究是题为《"使用由组蛋白脱乙酰基酶和与肿瘤相关的蛋白酶激活的前药,选择性靶向癌症," to be published on November 5 in 自然通讯.

Ueki博士是Stony Brook的分子遗传学和微生物学系的研究科学家,他正在实验室研究一种蛋白质,以便在细胞生物学水平上更好地了解癌症形成的基本机制。在调查过程中,他的团队发现,它所测试的所有癌细胞都对两种特定的酶具有很高的活性,这两种酶是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)和一种称为组织蛋白酶L(CTSL)的内源蛋白酶。他说:“我们想知道我们是否可以开发针对这两种酶的药物来制造更好的抗癌药。”

Stony Brook团队利用了德国小组开发的底物或化学标签,对其进行了关键的修饰,以开发一种被这两种酶裂解或去除的前药。通过将这种化学标签(缀合关键氨基末端的短肽)附着到 ,正常细胞受到保护,因为只有癌细胞才具有裂解被掩盖的前药并释放药物的能力。前药是预期药物的前体,用于改善原始药物的功效并增强药物与非靶向细胞相互作用的选择性。

研究人员的选择性癌症治疗方法利用了恶性癌细胞中HDAC和与肿瘤相关的蛋白酶活性的增加。通过将乙酰化的赖氨酸基团与嘌呤霉素偶联,可产生被掩盖的细胞毒剂。该试剂被HDAC和CTSL连续激活,先除去乙酰基,然后除去未乙酰化的赖氨酸基团,从而释放嘌呤霉素。该剂选择性杀死具有高HDAC和CTSL活性的人类癌细胞系。

测试证明了这一假设-体外概念验证研究表明,前药在多种癌细胞中均发挥了有希望的抗癌功效;体内研究证实,在携带人癌异种移植物的前药治疗小鼠中,肿瘤生长受到抑制。

Ueki博士说:“掩蔽基团的这种癌症选择性裂解是下一代抗癌药物开发的有希望的策略,并且可以应用于许多其他细胞毒性剂。”

植木博士和他的团队希望他们的努力能够引起制药公司和其他研究人员的注意,从而激发他们使用这种技术制造自己的化合物。

他说:“有时制药公司因为有毒而放弃药物。” “如果他们可以使用这项技术,他们也许可以再次使用他们的药物。开发出更多的新药物,成功治疗的机会就增加了。这就是我们的目的。”

Ueki博士认为,该底物可以在嘌呤霉素的测试范围之外得到更广泛的应用,嘌呤霉素被选择为具有极高的毒性,以证明该化合物有效。他说:“该化合物需要化学结合,因此有时可能会有结构上的障碍。” “但是从理论上讲,它应该与其他药物结合使用。这就是这种方法的优势-将来它可能具有广泛的应用。”植木博士设想该化合物的另一潜在用途可能是作为标记的工具 在成像应用中。

SBU团队目前正在修改该化合物以实现更高的效率。它致力于解决药物在人体中的行为方式,“药代动力学”- 以及身体周围的吸收,分布,新陈代谢和排泄。 Ueki博士说:“这是一种原型化合物。” “它需要完善和改进。”

与最初的发现一样,这种优化是跨学科的工作,跨越了斯托尼·布鲁克的分子遗传与微生物学系和化学系。

上木博士说:“我们与化学部门进行了强有力的合作。” “我本人以及分子遗传学和微生物学的Michael J. Hayman教授与Nicole S. Sampson教授兼化学博士学位的候选人Nicole S. Sampson和博士学位候选人Siyeon Lee合作[在论文上被认为是四位作者的。]没有他们的帮助,我们将无法他们进行了这项研究。他们在制备化合物和纯化方面非常有才华,并且他们有能力生产我们研究需要的大量化合物。”

期刊信息: 自然通讯

由...提供 石溪大学

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