2014年7月7日

了解焦虑,恐惧症和PTSD的生物学基础

我们中近三分之一的人会在生活中的某个时候经历焦虑症。为什么有些人克服了恐惧,而另一些却变得无能为力?答案可能出在我们的基因中。图片来源:Brian Stauffer

老鼠大脑中的恐惧看起来与人类大脑中的恐惧大致相同。

当遇到令人恐惧的刺激时,丘脑向杏仁核(大脑的原始部分)发出一条消息,甚至在它告知负责更高认知的部分之前。杏仁核然后进入其硬连线的战斗或逃跑反应,触发许多可预见的症状,包括心脏跳动,呼吸沉重,惊吓反应和出汗。

的相似之处 小鼠和人类大脑中的反应使科学家们了解恐惧的神经回路和分子过程以及恐惧行为可能比其他任何反应都更好。这种理解促进了在以恐惧为基础的精神疾病治疗方面的突破。

焦虑症是该国最常见的精神疾病之一,近三分之一的美国人在一生中至少经历过一次症状。存在广泛性的焦虑症和与恐惧有关的疾病,包括惊恐疾病,恐惧症和创伤后应激障碍(PTSD)。  

埃默里(Emory)精神科医生和研究员克里·雷斯勒(Kerry Ressler)处于恐惧症研究的前沿。在耶克斯国家灵长类动物研究中心的实验室中,他研究了小鼠模型中恐惧学习和消灭的分子和细胞机制。在格雷迪纪念医院,他研究了创伤后应激障碍的心理学,遗传学和生物学。通过格雷迪创伤项目,他致力于引起人们对内城代际暴力问题的关注。

精神病学临床研究副主任兼主任芭芭拉·罗斯鲍姆(Barbara Rothbaum)表示:“如果您看一下克里的工作,那么它似乎无处不在-他的研究如此之多,而且他与许多其他科学家合作。” Emory的创伤与焦虑恢复计划。 “但是,所有这些都是一个难题。他的所有工作,从分子到临床再到政策,都融合在一起并开始讲述一个故事。”霍华德·休斯医学研究所的研究员,雷斯勒最近当选为医学,一个在卫生和医学领域的最高荣誉研究所。他被任命为由德雷珀实验室领导的新的国家PTSD联盟成员。他最近出现在Charlie Rose节目的大脑系列中。

恐慌发作似乎将与恐惧相关的疾病联系在一起,他 在查理·罗斯上解释。每个人都会经历恐惧,这种恐惧随着生存机制的发展而演变,但是只有当人们面对它无法正常运行时,恐惧才会上升到临床水平。例如,创伤后应激障碍不仅包括侵入性的思想,记忆,噩梦和惊吓的反应,还包括回避的概念,回避的概念可能会延伸到个人生活的其他领域。

“我见过一个病人,他在黑暗的小巷里遭到袭击,”雷斯勒在节目中分享。 “起初,晚上出门只是感觉很危险,但是过了一会儿,她变得越来越害怕男人,不能去城镇的那部分。然后她不能离开她的房子,最后是她的卧室。越来越危险。”

基于杏仁核的焦虑

雷斯勒想看看他是否能够鉴定出可以解释为什么某些人(约20%)在创伤后发展为PTSD而另一些人却具有复原力的基因。

他给一群老鼠带来了创伤-将它们绑在木板上两个小时使他们无法动弹。一周后,他将受过创伤的小鼠和没有经历过创伤的对照组通过普通的恐惧条件治疗方案放在一起。发出声音的同时,小鼠的脚受到轻微的震动。几天后,他演奏的音调没有伴随的电击,并且一些先前受到创伤的小鼠表现出类似PTSD的症状。他们大吃一惊,无法“扑灭”他们的恐惧-得知这种语气现在是安全的,不再表示震惊。

随后,通过尸检检查了负责创建和存储恐惧记忆的大脑区域杏仁核,雷斯勒和研究人员劳尔·安德罗(Raul Andero)发现,在具有以下特征的小鼠中,一个基因Oprl1(类阿片受体样1)被打开了。经历过先前的创伤并有PTSD样症状。 “根据该发现,我们假设,如果我们可以激活大脑中的Oprl1途径,则可以防止过度学习 ,这正是PTSD综合征的症结所在。” Ressler说。

文献搜索仅显示了两篇有关该基因及其在人体内的途径的论文,而雷斯雷斯勒恰巧认识了斯克里普斯研究所的一位作者。他联系了斯克里普斯(Scripps),发现其研究所与迈阿密大学一起开发了一种名为SR-8993的药物,该药物靶向Oprl1受体。该途径是阿片受体家族的一部分,该受体使脑细胞接收来自阿片药物以及人体产生的天然阿片类药物的信号。但是,科学家认为,阿片类药物的欣快和止痛作用主要来自触发阿片受体家族的其他成员,而不是Oprl1。结果,斯克里普斯(Scripps)将药物视为可能的药物和酒精成瘾疗法。

Ressler的小组重复了第一次小鼠研究的所有步骤,但是这次他们在恐惧适应后施用了SR-8993。先前受过这种药物伤害的小鼠没有出现任何PTSD症状。他们表现得像他们的控制亲戚一样。

Ressler说:“我们认为SR-8993有助于促进创伤后发生的自然过程,从而防止恐惧学习变得过于复杂和笼统。” “我们的模型是,在PTSD中,Oprl1系统起到了恐惧学习的制动作用,但是如果发生了先前的创伤,该制动作用就不会起作用。这是开发可能预防PTSD症状发作的治疗的重要一步。 ”

Ressler实验室与精神病学名誉教授迈克尔·戴维斯(Michael Davis)合作进行的先前研究表明,通过在创伤后立即进行灭绝训练,可以预防大鼠中PTSD样恐惧记忆的发展,因为记忆不会永久消失,或立即合并。因此,在经过电击/音调恐惧调节后,大鼠会反复暴露在无电击的音调下,并且不会学会恐惧音调。

在紧急情况研究副主席,埃默里伤害控制中心主任Rothbaum和Debra Houry的合作下,Ressler开始研究人类是否存在相同的时间范围。遭受创伤(例如汽车残骸,枪伤,强奸)后进入急诊室的患者接受了想象的暴露疗法。罗斯鲍姆说:“我们要求他们谈论治疗上发生的事情。” “我们知道这种类型的认知行为疗法对患有慢性创伤后应激障碍的人非常有效。在恐惧记忆得到巩固之前,我们正在采用相同的技术。”

结果令人鼓舞。创伤后三个月,接受干预的患者的PTSD发病率是未接受干预的患者的一半。

罗斯鲍姆说:“这很重要,因为一些较早的研究表明,心理汇报实际上会使人变得更糟,这使人们无法接受早期干预。” “我们的干预效果很好,这一事实可能有助于重新开展早期干预工作。”

预测和预防PTSD

Ressler和他的团队正在进一步进行这项研究,从急诊室的创伤受害者那里收集血液样本,并寻找基因和其他生物标记物,以识别出那些在创伤后罹患PTSD的风险增加的人。

到目前为止,该研究的初步数据与最近两篇论文中报道的发现一致-创伤后立即服用吗啡的人不太可能患PTSD。许多人认为这是因为吗啡是一种止痛药,所以服用吗啡的患者不会感到剧烈的疼痛,因此不太可能发生PTSD。但是雷斯勒推测吗啡的保护能力来自激活杏仁核中的Oprl1基因途径。

“以同样的方式,我们在小鼠中发现了这些基于脑的生物标记物,这些标记物在创伤或恐惧条件发生后立即发生了改变,我们在人进入急诊室后立即从人们那里获取血液,并寻找可预测的生物标记物。遭受创伤,创伤后应激障碍的后来发展,”雷斯勒说。 “愿景是在急诊室中开发出与中风方案或心脏病发作方案等效的心理创伤方案。”

他说,基于对一系列心理问题的答案以及基于血液的生物标志物,可以对谁最容易患上PTSD做出预测。通过早期的药理或心理治疗干预,甚至在急诊部门,也可能可以预防PTSD。

人们倾向于将PTSD与战斗创伤等同起来,实际上,大多数PTSD的研究,治疗和资金都集中在回国老兵身上。然而,雷斯雷斯勒和他的同事们发现,低收入的内城区居民遭受疾病困扰的程度甚至超过了战斗兽医。

雷斯雷斯勒说:“我们创建格雷迪创伤项目并继续开展工作的原因之一,是要为一个严重服务不足,人们没有充分意识到的问题,即平民城市内的创伤提供启发。” “在格雷迪医院的人群中,我们发现80%至90%的人遭受了严重的创伤,而30%至35%的人继续发展了PTSD。这一比率高于战斗兽医,但这是大多数人都没有意识到。我们认为这是一个流行病,我们认为,暴力和贫困的城市内部循环可以部分通过创伤对居民大脑的影响来解释。”

格雷迪创伤项目现已进入第七年,已经收集了6000多名格雷迪医疗门诊患者的DNA,历史和心理数据。雷斯勒说:“这些不是急诊科或精神病学的患者。” “我们希望对格雷迪普通患者群体进行交叉抽样。”

Ressler和他的团队正在检查受试者的基因组以寻找PTSD的危险因素。他说:“我们目前了解大脑中数百个基因的功能。” “但这只是大脑表达的基因的大约2%。我们不知道它们中的绝大多数是如何工作的。研究整个基因组可能将使我们能够确定涉及的其他重要基因。”

Grady项目也可能为PTSD的代际性质提供一些启示。与精神病学助理教授Tanja Jovanovic以及Grady Trauma项目的共同创始人,亚特兰大退伍军人事务医疗中心PTSD治疗计划的负责人Bekh Bradley合作,Ressler正在研究患有或未患有PTSD的严重创伤母亲和他们的孩子。 “我们

正在研究母亲及其子女的心理,生理和遗传成分,然后随着时间的推移关注它们。” Jovanovic说。

科学家们知道,大约30%至40%的PTSD风险是遗传的。他们推测,父母与子女之间共享的基因可能是这种遗传的一种机制,或者受过创伤的父​​母可能会通过心理和养育过程增加子女在环境中出现症状的可能性。

另一个有趣的答案可能在于表观遗传学的新科学。雷斯勒说:“母亲的压力可以通过DNA上依赖于经验的化学'标签'改变其自身DNA的基因表达,然后她也可以将其传递给孩子。” “因此,我们认为有证据表明,一代人的经历可能会影响下一代基因的表达方式。”

我们父亲的恐惧

耶尔克斯(Yerkes)的雷斯勒(Ressler)的实验室正在将这种想法应用于后代恐惧的表观遗传转移的强大小鼠模型中。

雷斯勒(Ressler)和研究员布莱恩·迪亚斯(Brian Dias)通过将暴露于异味的电击与轻度的电击配对,使小鼠害怕发臭。然后,他们测量了仅对一个响亮的声音,然后与气味结合起来,动物惊呆了多少。

令人惊讶的是,他们发现,尽管从未接触过这种气味/电击组合,但对于一只父母已经学会担心的特殊气味,这些致敏小鼠的幼稚成年后代也更加吃惊。

此外,年幼的小鼠更有能力检测到少量这种特殊气味。

第三代小鼠也继承了这一反应,通过对雄性对这种气味敏感的雄性精子进行体外受精而受孕的小鼠也是如此。

这些后代总体上并不担心。在不涉及气味的单独实验中,迪亚斯发现老鼠并不更害怕探索迷宫的明亮高架区域。

迪亚斯还发现,对气味敏感的雄性小鼠精子的DNA发生了改变。这是一种表观遗传改变,不是在DNA的字母顺序中,而是在包装或化学修饰中。

雷斯勒说,了解父母的经历如何影响他们的后代有助于我们了解可能具有遗传基础的精神病,并可能设计治疗策略。        

他说:“执业医学使我们想起为什么所做的研究对我们每天都在遭受痛苦的患者如此重要。” “而且,如果我们找到治疗这些成年人的方法,那么也很可能会帮助他们的孩子和孙子。” 

由...提供 埃默里大学

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