2014年9月9日

发现为新一代化学疗法铺平了道路

抑制蛋白酶体,蛋白质复合物的新机制成为癌症治疗的靶点,这是该杂志发表的文章的主题 化学与生物学。该研究的第一作者是巴西能源与材料研究中心(LNBio / CNPEM)巴西生物科学国家实验室的研究员Daniela Trivella。

在FAPESP的支持下,与来自美国圣地亚哥的加利福尼亚大学和德国慕尼黑工业大学的研究人员合作进行的研究结果,为新一代化学疗法药物的开发铺平了道路。更有效,毒性更小。

“我们已经根据新发现的机理开发了一系列分子。现在,我们计划与CNPEM研究人员Marjorie Bruder合作合成它们,并测试它们的潜力。目标是优化蛋白酶体的抑制作用,使该化合物更具选择性。消除肿瘤细胞的抗药性,并消除目前市场上存在的药物的抗药性问题。”

蛋白酶是一种称为蛋白酶的酶,是一种 负责细胞内的几种基本功能,例如消除有害或无功能的蛋白质并调节细胞凋亡(程序性细胞死亡),细胞分裂和增殖的过程。

在2012年,以一种叫做环丙沙星的天然分子为灵感的卡非佐米被批准上市。同样在2012年,美国和巴西的研究人员从加勒比海的蓝细菌中分离出一种称为卡马霉素的天然分子,其反应基团(分子与蛋白酶体相互作用的部分)与卡非佐米相同。该分子称为环氧酮。

Trivella解释说:“环氧酮是蛋白酶体的非常有效的选择性抑制剂,因为它们在两个阶段与该酶相互作用:第一个可逆和第二个不可逆。”

为了优化其效果并找到新的反应性基团,来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所的研究人员开发了一系列合成的类似物,但结构略有修改。

在加利福尼亚州坎皮纳斯大学(Unicamp)的化学研究所工作期间,Trivella在其博士后研究期间的加利福尼亚实习期间测试了这些化合物。

测试的一个分子具有一个烯酮作为反应基团,并具有卡麦霉素的特性,另一个从植物病原体中分离出来的天然分子称为丁香林。

通过研究名为卡马霉素-丁香酚烯酮的新分子的反应机理,研究人员证实与丁香酚素不同,因此与环氧酮一样,烯酮与蛋白酶体在两个阶段相互作用,第二个阶段是不可逆的。

此外,特里维拉(Trivella)观察到,在烯酮的情况下,第二个反应发生得更慢,从而增加了卡马霉素丁香林素烯酮抑制的可逆阶段的持续时间。

特里维拉说:“由于蛋白酶体的不可逆失活具有毒性作用,因此观察到的卡麦角环丁香烯酮烯酮的最佳可逆窗口将有可能降低这种新型蛋白酶体抑制剂的毒性。” “因此该化合物将在选择性和效能之间取得平衡。”

毒性测试仍在进行中。同时,在晶体学技术的帮助下进行了研究,以确切地发现酶靶标与卡马霉素-丁香油烯酮烯酮靶标之间的相互作用是如何发生的。

“我们发现发生了一种称为加氢胺化的化学反应,这在生理条件下是前所未有的。合成化学家经常使用这种类型的反应来制备物质,但通常需要非常特殊的温度和pH条件以及使用催化剂来从未报道过这种酶抑制的机制。”

受这种蛋白酶体抑制新机制的启发,LNBio小组计划合成和测试一系列新的卡马霉素-丁香酚烯酮类似物,以确定它们对治疗窗口的影响(肿瘤细胞相对于健康细胞的优先死亡),并评估它们是否也能与对传统抑制剂有抵抗力的蛋白酶体反应。

Trivella的另一个目标是在巴西生物多样性中寻找天然化合物,这些天然化合物可能会启发其他蛋白酶体抑制剂的设计。



更多信息: 化学与生物学, www.cell.com/chemistry-biology…1074-5521(14)00177-X
期刊信息: 细胞化学生物学

Provided by 圣保罗埃斯帕多萨安帕罗基金会
引文: 发现为新一代化学疗法铺平了道路(2014年9月9日) 2020年10月18日检索 from //xasqxhb.com/news/2014-09-discovery-paves-chemotherapies.html
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