2015年3月19日

确定心力衰竭的“元凶”

约翰·霍普金斯大学和其他机构的科学家与实验动物和人类心脏细胞合作,确定了它们所描述的"长期以来的罪魁祸首"引发心力衰竭的细胞信号衰竭背后的谜团。这种疾病影响着全世界近600万美国人和2300万人,其特征是心肌的逐渐弱化和僵硬以及器官逐渐丧失抽血能力。

该研究结果于3月18日在杂志上描述 性质揭示了一种称为PDE-9的酶会干扰人体中和心脏压力的自然“制动”系统。实验表明,该酶通过吞噬信号分子cGMP来捣乱,cGMP通常会刺激一种称为PKG的心脏保护蛋白的产生,该蛋白可保护心肌免受疾病引起的压力,例如长期站立高血压。

研究人员说,PDE-9自然存在于肠道,肾脏和大脑中,已经成为神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病)中的主要嫌疑人。但是这项新研究表明,这种酶的足迹也存在于心脏细胞中,并且在患有这种疾病的患者中明显升高 研究人员说,证据表明PDE-9是多任务“犯罪者”,是导致心肌死亡的关键因素。

为了了解这种酶的作用,科学家利用了这样的知识,即心肌健康由两种独立的机制或信号传导途径来保障。一氧化二氮和利钠肽被两种不同的化学物质激活,每种途径都会产生cGMP,进而刺激最重要的心肌保护剂PKG。研究人员说,大多数的心力衰竭病例都由两者的故障引起。

高级研究员大卫·卡斯(David Kass)博士说:“自然界的保险单是存在两个功能重叠但功能截然不同的途径,这是一种故障保险冗余,可确保一种途径步履蹒跚,另一种途径可以补偿并维持心肌功能,”医学博士David Kass说,约翰·霍普金斯大学医学院及其心脏与血管研究所的医学教授。

大约十年前,由卡斯(Kass)领导的研究小组确定了导致信号通路之一破坏的元凶,一种称为PDE-5的酶,也被称为引起勃起功能障碍的一种酶,此后科学家一直在寻找第二个“罪犯”在另一条路径上造成故障。研究小组说,PDE-9的发现提供了长期寻求的“突破口”。

“就像具有多个角色的游戏一样,心肌功能是几种蛋白质,酶和激素之间复杂但完全同步的相互作用的结果,”约翰·约翰斯大学心脏病学副研究员Dong Lee博士说。霍普金斯大学医学院。 “我们的发现表明,就像在游戏结束时会聚的两个子图一样,PDE-5和PDE-9是独立的流氓操作员,每个都导致 但可以通过不同的方式进行。”

卡斯(Kass)的早期研究表明,PDE-5和其新发现的同伙PDE-9一样,以保护心脏的cGMP和PKG为食,会造成损害。但是新发现揭示了一个重要的差异-PDE-9对由第二种信号途径刺激的cGMP形式具有食欲。

Kass说,换句话说,过多的PDE-9会加速cGMP的分解,从而干扰两个心脏保护系统中的第二个,从而降低PKG的水平,使心脏细胞易于出现功能失调和心肌容易留下疤痕和损坏。

研究小组还指出,阻止PDE-9活性的心力衰竭治疗可能迫在眉睫,抑制PDE-9的药物已经在阿尔茨海默氏病患者中进行了测试。

在当前的研究中,此类PDE-9阻滞剂不仅阻止了心肌的扩张和瘢痕形成 心力衰竭,但他们几乎扭转了疾病的影响。

卡斯说:“我们相信对PDE-9的鉴定使我们处于创建针对第二种途径的精密疗法的风口浪尖,或开发出可避免两种途径出现毛刺的联合疗法。”

新发现可能与所有患有心力衰竭的心脏衰竭患者(尤其是顽固的心力衰竭,射血分数保持不变)的近一半更为相关。实际上是疤痕和硬化。研究人员指出,患有这种疾病的人的心脏细胞显示的PDE-9水平是正常心脏的六倍,这表明患有这种疾病的人的心脏保护性PKG少得多。

在一组实验中,研究人员化学刺激了人类心脏细胞和新生小鼠的细胞,以模仿心力衰竭的影响。细胞膨胀超过正常大小,但是当用PDE-9解毒剂处理后,细胞恢复到接近正常的水平。

在另一项测试中,科学家创造了遗传上无法制造PDE-9的小鼠,并将其心脏细胞和整体器官功能与具有完整PDE-9基因的小鼠进行了比较。的 缺乏PDE-9的小鼠的cGMP水平高于完整PDE-9的小鼠细胞。接下来,两组小鼠都经过外科手术缩小了主动脉,即人体的主要血管,这一程序旨在给心脏增加额外的工作量并诱发心力衰竭。缺少PDE-9基因的小鼠的状况要好得多。与完整PDE-9小鼠的心脏相比,它们的心脏疤痕,肌肉增厚和扩张程度要小得多。

在第三个实验中,科学家将患有外科手术诱发的心力衰竭的小鼠分为三组。一组接受PDE-9阻断剂治疗,另一组接受PDE-5阻断剂西地那非治疗,第三组接受安慰剂治疗。

经过四周的治疗,用安慰剂治疗的小鼠出现了全面的心力衰竭,而用PDE-9或PDE-5阻滞剂治疗的小鼠则显示出心肌功能和大小的明显改善,其心脏的泵血能力恢复到接近正常水平。

为了比较PDE-5和PDE-9抑制剂对心脏功能的影响,研究人员随后用一半的化学药品喂养了一半的老鼠。 -PDE-5调节的保护性信号传导途径。在那组中,用PDE-5抑制剂治疗没有区别。但是,当给予PDE-9阻滞剂时,动物的心脏显示出明显的改善。研究小组说,这一发现说明了以下观点: 失败是由两个独立的信号级联中的缺陷加剧的,每个信号级联由不同的酶调节并受益于不同的处理方法。

卡斯说:“实际上,这肯定了在一种途径中保留功能可以避免临床疾病,即使另一种途径恶化了也是如此。”



更多信息: 磷酸二酯酶9A控制非一氧化氮依赖性cGMP和肥厚性心脏病, DOI:10.1038 / nature14332
期刊信息: 性质

引文: 发现心力衰竭的“罪魁祸首”(2015年3月19日) 2020年10月26日检索 from //xasqxhb.com/news/2015-03-culprit-heart-failure.html
本文件受版权保护。除了出于私下学习或研究目的进行的任何公平交易外, 未经书面许可,不得复制部分内容。内容仅供参考。

用户评论