2015年5月14日

信号通路揭示了一种有前途的抗白血病药物杀死癌细胞的途径

抑制对急性髓性白血病(AML)细胞存活至关重要的称为BRD4的蛋白质已被证明是一种有效的治疗策略。然而,解释蛋白质如何发挥作用的机制仍是一个谜。现在,冷泉港实验室(CSHL)的科学家发现了该蛋白质适合的更大的致癌途径。

该发现指出了用于治疗AML和其他癌症的药物开发的其他分子靶标。结果今天在线出现在 分子细胞.

2011年,CSHL副教授克里斯托弗·瓦科克(Christopher Vakoc)及其同事使用一种称为RNA干扰的技术,通过调动RNA分子抑制基因表达,确定了AML(一种相对罕见的血细胞癌)的潜在药物靶标。 “我们系统地搜寻了 成长和繁荣。” Vakoc说。

这种方法产生了BRD4,它是一种影响表观遗传标记的蛋白质,其化学基团附着在特定位置的DNA上,影响哪些基因打开和哪些基因关闭。白血病 被发现对干扰BRD4蛋白极为敏感。出于偶然,刚刚开发了抑制BRD4的药物用于其他目的。 Vakoc和他的同事对这些药物进行了测试,发现一种特别名为JQ1的药物可与最具攻击性的AML小鼠模型良好地配合使用。 Vakoc说:“直到我们偶然发现BRD4和靶向它的药物,该疾病基本上无法治愈。”

在过去的几年中,数个小组报告了使用JQ1和密切相关的药物对小鼠的相似治疗效果。 Vakoc说:“看到其他小组独立地验证了我们的发现,我们感到非常满意。”

由于其对小鼠有效的压倒性证据,BRD4抑制剂从2013年开始进入临床试验。目前,有12项针对BRD4的有效临床试验针对白血病和其他癌症,其中包括一项由Vakoc许可JQ1的公司赞助的试验。去年,在一次会议上发表的临床试验结果表明,类似于JQ1的BRD4口服抑制剂已导致部分患者完全缓解。

“一旦我们在2011年发表了第一篇论文,我们实验室的主要目标就是了解这些药物为何起作用,” Vakoc说。 “了解药物的作用机理对于使药物更好是必不可少的,因为可能会有许多代的BRD4抑制剂。”

在当前的研究中,研究人员发现BRD4与一种叫做 还能与DNA结合并非常选择性地控制某些基因的活性。 BRD4与控制血液形成相关的转录因子,并实质上赋予血细胞其身份。在白血病中,Vakoc称其为血液身份错误的疾病,血细胞发生遗传变化,阻止干细胞成熟。 。 “他们试图通过留下来永生 永远。”

结果就是白血病:没有有用功能的未成熟细胞的积累,将骨髓中的活血细胞挤出来,从而降低了抵抗感染的能力,并在受伤时形成血块。贫血最终会发展,因为血液无法充分为人体提供氧气。

该团队现已发现,药物JQ1可以使白血病细胞摆脱其白血病特征,并成熟或分化为正常的白细胞。

研究小组还确定了BRD4与白血病相关转录因子之间称为p300的中间分子。 Vakoc实验室的活跃研究领域包括探索该途径中的其他参与者,尤其是BRD4控制的分子,以及更多地了解转录因子。 Vakoc说:“这项新工作使我们认识到转录因子是生物宇宙的主人。”显然,他们正在推动癌症表型。”

在一项由Vakoc实验室于4月25日在eLife上发表的相关研究中,研究小组确定了一种靶向蛋白质TRIM33的方法,该蛋白质可调节B细胞淋巴母细胞性白血病(PU)中转录因子PU.1的作用。癌症 产生抗体。尽管在BRD4和TRIM33的活性之间存在相似之处,但主要区别在于蛋白质的特异性。 TRIM33在基因的单个结合位点与单个转录因子相关。相反,BRD4在整个基因的许多结合位点与许多转录因子相关。

瓦科克说:“我们的工作提出了一个非常具有挑战性的问题。” “如果我们直接靶向转录因子该怎么办?如果我们找到来源,我们的疗法会更有效吗?”

他推测,直接靶向转录因子可能比化疗更有效。化学疗法使所有生长中的细胞变得恶心—癌细胞,还有肠道,皮肤和血液中的细胞,等等。瓦科克说:“关于哪些组织受到影响没有特异性。” “另一方面,转录因子靶向在一种类型的组织上实际上将为零。”

更多信息: “ BET溴结构域抑制作用抑制了急性髓细胞性白血病中造血转录因子的功能输出,”在线发表于2015年5月14日于 分子细胞。作者是Jae-Seok Roe,Fatih Mercan,Keith Rivera,Darryl J.Pappin和Christopher R.Vakoc。可以在以下位置查看本文: www.sciencedirect.com/science/journal/10972765

期刊信息: 分子细胞

由...提供 冷泉港实验室

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