2015年6月17日

有力的方法显示出治疗慢性疼痛的希望

BH4途径的“逆向工程”揭示了Sepaapterin还原酶是镇痛治疗的新目标。这是米开朗基罗著名的西斯廷教堂图像的象征,它象征着人类疼痛患者与小鼠模型之间的联系:实验室设计的SPR抑制剂(绿色),显示在SPR本身的有效口袋中(灰色,其原子结构以彩色线条表示) ,是两个物种之间的“桥梁”。图片来源:Alban Latremoliere

迫切需要一种非麻醉疗法来治疗慢性疼痛,这种疗法不仅适用于小鼠,而且还适用于人。波士顿儿童医院领导的国际研究小组从人类疼痛的遗传学中汲取了经验,展示了一种打破疼痛超敏反应周期而又不会引起成瘾,耐受性或副作用的方法。

他们的发现发表在6月17日的期刊上 神经元,可能导致慢性疾病的治疗 由神经损伤引起的疾病,例如糖尿病性周围神经病(DPN)和疱疹后神经痛(PHN),以及慢性炎症,例如类风湿关节炎。当前的治疗仅在大约15%的患者中提供有意义的疼痛缓解。

“最 尽管在动物模型中表现出色,但在过去十年中经过测试的动物在II期人体试验中均未通过。” Clifford Woolf医师指出,波士顿儿童FM Kirby神经生物学中心主任,这项研究的共同资深研究员Costigan博士:“在这里,我们利用人类遗传学发现从一开始就指导我们的搜索。”

在2006年,Costigan,Woolf及其同事在《自然医学》杂志上显示,具有GTP环水解酶(GCH1)基因变异的人(约占人口的2%)患上GTP的风险明显降低。 。需要GCH1来合成蛋白质四氢生物蝶呤(BH4),而具有GCH1变体的人在神经损伤后产生的BH4较少。这表明BH4调节疼痛敏感性。

“我们希望使用药理学手段获得与基因变异相同的效果,”波士顿儿童柯比中心的奥尔本·拉特莫里埃尔博士说。

研究人员采用“逆向工程”方法对小鼠的人体生物学进行了建模。他们首先表明,感觉神经受损的小鼠会产生过量的BH4,这是由受伤的神经细胞本身和巨噬细胞(免疫细胞浸润受损的神经和发炎的组织)所搅动的。经过精心设计以制造过量BH4的小鼠 即使它们没有受伤,也表明BH4足以产生疼痛。另一方面,遗传上无法在其感觉神经中产生BH4的小鼠在周围神经损伤后疼痛超敏性降低。

“然后我们问,如果我们可以使用一种药物减少BH4的产生,我们可以减轻疼痛吗?” Latremoliere说。

答案是肯定的。研究人员使用专门设计的药物Sepaapterin Reductase(SPR)来阻断BH4的生产,SPR是一种制造BH4的关键酶。该药减轻了由疼痛引起的疼痛超敏反应。 (或伴随炎症),但不影响伤害性疼痛-一种保护性疼痛感觉,可帮助我们避免伤害。

微调止痛

由于BH4在全身都很活跃,并且在大脑和血管中起着重要的作用,因此任何治疗的目标都是降低BH4的过量产生,但不能完全消除它。 Latremoliere及其同事表明,阻断SPR仍可通过单独的途径使BH4的产生最少,并减轻疼痛,而不会引起神经或心血管副作用。

“我们的发现表明抑制SPR是减轻临床疼痛的可行方法 伍尔夫说:“它们还表明,人类遗传学可以使我们找到新颖的疾病途径,我们可以在动物模型中进行机械地探测,从而使我们找到最适合人类药物开发的靶标。”

期刊信息: 神经元

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