2015年11月30日

低调的“瑞士军刀”样蛋白质是新抗癌药治疗作用的关键

当初步测试表明新药对致命疾病具有显着疗效时,每个人都想知道它是如何工作的。通常,很难确定一种作用机制,但如果可行,可能会增加候选药物的机会。知道它的工作原理有时意味着您可以找出增强其有效性的方法,或者在患者产生抗药性时采取另一种方法。

今天在杂志上 分子细胞,冷泉港实验室(CSHL)的一组研究人员报告了一种令人惊讶的机制,通过该机制,重要的抗白血病新药发挥了治疗作用。这种名为JQ1的药物有望很快进入人体临床试验的第二阶段。但是在AML的动物模型中(),一种经常致命的血细胞癌,JQ1带来了疾病进展的急剧逆转。

CSHL副教授克里斯托弗·瓦科克(Christopher Vakoc)在2011年进行了基因筛选,发现了一个强有力的靶标,可以针对该靶标指导抗AML药物。目标是BRD4,这是一种称为转录共激活因子的蛋白家族中一个看似不起眼的成员,它有助于启动基因表达。 Vakoc的团队表明,在AML中, 需要BRD4才能扩散至失控状态。 Vakoc发现JQ1是一种处于其他研发目的的早期药物,可抑制BRD4并产生强大的毒性作用。重要的是,该药不会损害正常细胞,但会破坏AML型白血病的癌细胞。

在实验室的最新工作中,研究生Chen Shen进行了一系列严格的实验,最终得出令人惊讶的发现,即像JQ1这样的抑制BRD4的药物如何破坏AML细胞。因为已知BRD4可通过影响称为DNA的化学标签的沉积来影响基因表达 Shen研究了在AML细胞表观遗传过程中也可能与BRD4有关的其他分子分子-其他蛋白质。

CSHL副教授克里斯托弗·瓦科克(Christopher Vakoc)解释了一种非常不令人印象深刻的蛋白质如何执行4种功能,这些功能在经常致命的血液癌AML中对癌细胞的存活至关重要。现在正在临床试验中的一种名为JQ1的药物破坏了这种称为NSD3-short的蛋白质。图片来源:CSHL,Brian Stallard

她研究的蛋白质中有一种叫做NSD3的酶。就像我们细胞中的许多蛋白质一样,这种蛋白质有多种形式,一种很长,另一种很短。瓦科克解释说:“这是大卫与加利的故事。” “我们认为NSD3的长或全长形式很有趣,因为它具有一部分或结构域,使其能够充当酶,而另一种则表明其参与表观遗传基因调控。”

不过,实际上,研究人员Chen能够证明这不是Goliath,而是David – NSD3的高度截断版本,称为NSD-short-与BRD4有关,实际上与BRD4有关。抑制药物如JQ1。

Vakoc说:“尽管外观很令人印象深刻,但陈发现NSD3-short至关重要。” “这就像一小段维可牢尼龙搭扣,BRD4粘在它的一部分上,而另一种蛋白质CHD8粘在另一部分上。我们称其为衔接蛋白。”

Chen和Vakoc发现,将JQ1应用于AML细胞时,它会导致由NSD3-short,BRD4和CHD8组成的3蛋白复合物“飞散”。魔术贴不再发粘。

充当他人的适配器只是看似适度的NSD3短蛋白所执行的多种功能之一。 Vakoc说:“这种蛋白质使AML细胞有四种不同的作用方式。” “所有这些对于癌症的生长都是必需的。因此,您可以将其视为具有四个刀片的瑞士军刀,所有这些刀片都可以激活癌细胞。”

一种方法是吸引和结合BRD4。第二是吸引并结合CHD8。第三是“读取”表观遗传标记。第四点是蛋白质通过称为酸性激活域的部分激活基因的能力。

癌细胞利用大量的分子分子来控制生长和操纵 失控。 Vakoc的团队在四年前发现的目标BRD4就像是至少一种特定癌症AML的致命弱点。瓦科克说,现在,陈的新作品“为未来的药物发现再次提起了靶心。” NSD3蛋白在某些类型的乳腺癌和肺癌的病理中已被确定为重要的。因此,未来可能 靶向NSD3-short或CHD8的另一种蛋白质可能不仅对AML具有治疗作用,而且对乳腺癌,肺癌和其他癌症类型也可能具有治疗作用。



更多信息: “ NSD3-short是将BRD4与CHD8染色质重塑剂偶联的衔接蛋白”,2015年12月3日在 分子细胞.
期刊信息: 分子细胞

Provided 通过 冷泉港实验室
引文: 低调的“瑞士军刀”样蛋白是新抗癌药治疗作用的关键(2015年11月30日) 2020年10月12日检索 from //xasqxhb.com/news/2015-11-unassuming-swiss-army-knife-like-protein.html
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