2016年1月14日

细胞的发电站如何抵抗攻击

Salk研究所的科学家展示了分子传感器如何检测线粒体(绿色)的损伤并诱导整个线粒体网络(蓝色的核)的重组。正常线粒体(左)在暴露于毒素鱼藤酮后会发生大规模重组(右)。信用:索尔克研究所

线粒体是我们细胞中的发电机,对生命至关重要。当它们受到毒物,环境压力或基因突变的攻击时,细胞会将这些发电站分开,将受损的部分剥离,然后重新组装成可用的线粒体。

现在,索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们发现了一种出乎意料的方式,使细胞触发对威胁的关键反应,从而洞察线粒体疾病,癌症,糖尿病和神经退行性疾病等疾病,尤其是帕金森氏病,后者与线粒体功能异常有关。该作品出现在2016年1月15日于 科学.

“外部掠夺者进入这些 细胞的线粒体被分解成较小的碎片。”分子和细胞生物学实验室的资深作者,Salk教授Reuben Shaw说。

在一个普通的人类细胞中,线粒体从100到500的任何地方都会以ATP分子的形式消耗能量,它们像电池一样将能量传递给细胞的其余部分。在任何给定时间,一或两个线粒体碎片(裂变)或重新形成(融合)以循环出任何损坏的零件。但是,当有毒物(如氰化物或砷)或其他危险威胁线粒体时,就会发生大量碎片。

视频显示了用毒素鱼藤酮处理过的细胞的线粒体。在短短30分钟内,线粒体网络重组为较小的颗粒,这一过程称为线粒体破碎。 Salk研究所的科学家通过显示能量应激期间线粒体片段化需要激活称为AMPK的主调节酶来对该现象进行分子解释。信用:索尔克研究所

多年以来,研究人员都知道线粒体在受到影响线粒体的药物治疗后会发生这种分裂,但是到目前为止,还不清楚线粒体如何受损以及如何引发快速裂变反应的生化细节。

在这项新工作中,Salk小组发现,当细胞暴露于线粒体损伤时,中央细胞电量监测器即AMPK酶会向线粒体发出紧急警报,指示它们分解成许多细小的线粒体碎片。有趣的是,AMPK被广泛使用的糖尿病治疗性二甲双胍以及运动和饮食限制所激活。新发现表明,这些疗法的某些益处可能来自它们促进线粒体健康的作用。

肖氏研究小组和其他研究小组的先前研究发现了AMPK在帮助回收受损的线粒体碎片以及向细胞发出信号以制造新的线粒体方面的作用。但是这种迅速触发的新作用 “确实将AMPK置于线粒体健康和长期幸福的核心,”同时也是William R. Brody主席的肖尔说。

为了准确了解最初几分钟的情况,研究小组使用基因编辑技术CRISPR删除了细胞中的AMPK,结果表明,即使将毒性或其他威胁引入线粒体,如果没有AMPK,它们也不会分裂。这表明AMPK以某种方式直接作用于线粒体以诱导片段化。

然后,该小组研究了一种化学启动AMPK而不向线粒体发送攻击的方法。令他们惊讶的是,他们发现仅激活AMPK足以导致线粒体破碎,即使没有损坏也是如此。

肖说:“我不敢相信结果是多么黑与白。仅打开AMPK本身就给您带来与线粒体毒物一样多的碎片。”

研究小组发现了这是为什么的:当电池的发电站中断时,电池周围漂浮的能量ATP就会降低。短短几分钟后,AMPK便检测到了细胞中能量的这种减少,并迅速到达线粒体。就像警卫拉火警一样,AMPK激活线粒体外膜上的受体以发出信号通知其碎片。

进一步深入研究,研究人员发现AMPK实际上作用于线粒体受体的两个区域,即线粒体裂变因子(MFF),以启动该过程。 MFF调用一种蛋白质Drp1,该蛋白质像串珠的绞索一样结合并包裹在线粒体上,以扭曲并分解。

“我们发现AMPK需要对FFK进行MFF修饰,以使更多的Drp1进入线粒体,”该论文的第一作者之一,Salk研究助理Erin Quan Toyama说。 “在没有AMPK发送警报的情况下,MFF无法调用Drp1,并且损坏后线粒体没有新的碎片。”

该论文的第一作者,Salk研究助理SébastienHerzig认为,该团队将来有兴趣解决该信号通路对特定细胞类型的其他后果。 “我们想看看线粒体和AMPK之间的沟通缺陷会对不同组织造成什么影响,特别是那些非常依赖健康的组织 例如大脑,肌肉和心脏。”

富山补充说:“一方面,AMPK被认为对2型糖尿病,免疫疾病和癌症很重要。另一方面,线粒体功能障碍与代谢性疾病和神经退行性疾病的联系正日益加剧。连接这两个对重大疾病有影响的步骤。”

更多信息: “ AMP激活的蛋白激酶响应能量压力而介导线粒体裂变” www.sciencemag.org/lookup/doi/…1126 / science.aab4138

期刊信息: 科学

由...提供 索尔克研究所

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