2016年1月29日

肥胖如何使记忆力下降

阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员正在研究肥胖如何使记忆力下降,以及导致这种下降的潜在分子机制。

他们发现表观遗传变化失调 相关基因和海马脑神经元中的特定酶似乎是慢性 。他们的工作发表在1月27日的 神经科学杂志.

肥胖困扰着发达国家,与肥胖相关的众多负面健康后果中 在中老年人和肥胖者中可见一斑。下降的原因?肥胖啮齿动物的实验提供了一个线索:改变了 在大脑海马区。到目前为止,尚不清楚基因表达改变的原因以及肥胖导致致病性记忆障碍的机制。

有一种怀疑:海马神经元的表观遗传异常。在过去的十年中,基础实验将长期记忆的产生与DNA甲基化和羟甲基化的变化联系在一起,DNA甲基化和羟甲基化的变化是由高于基因水平的表观遗传机制引起的。

DNA的这种持久分子变化似乎通过增加或减少帮助大脑神经元建立新的突触连接的基因表达的能力,在促进或抑制记忆形成中起重要作用。

UAB研究人员现已表明,表观遗传学的改变确实与肥胖小鼠海马内记忆相关基因表达的变化有关,而这些表观遗传学变化与肥胖小鼠体内对象位置空间记忆的减少有关。 UAB研究人员还暗示一种特定的记忆相关基因产物SIRT1的减少是肥胖引起的记忆障碍的主要原因。大脑的海马区对巩固长期记忆很重要。

通讯作者J. David Sweatt博士,第一作者Frankie D. Heyward博士以及UAB神经生物学系Evelyn F. McKnight脑研究所的同事写道,这些数据“提供了高脂饮食引起的肥胖导致海马内异常表观遗传修饰的时间依赖性发展,以及各种记忆相关基因的表达相应减少。”

Sweatt指出:“我们认为这是一个非常令人兴奋的发现,它确定了饮食,表观遗传学和认知功能之间的新联系,特别是考虑到美国和其他地区的肥胖病正在迅速发展。”

他们写道,这项工作“提供了一种新颖的工作模型,可以作为开发针对肥胖引起的记忆障碍的治疗干预措施的概念基础。”

在有关基因表达改变的原因的详细信息中,UAB研究人员发现:

饮食诱发肥胖的小鼠在20周时的对象位置记忆测试功能受损,而其海马区的突触可塑性受损(通过长期增强测量)。

如以前所见,四个饮食相关基因Ppargc1a,Ppp1cb,Reln和Sirt1在饮食引起的肥胖的23周时显示出明显的基因表达降低,后三个在其基因启动子区域中显着增加了DNA甲基化。已知甲基化增加会降低基因表达。此外,Sirt1启动子区域还具有明显减少的DNA羟甲基化。基因表达随着DNA羟甲基化的增加或减少而增加或减少。

肥胖引起的记忆障碍随时间发展。饮食引起的肥胖仅13周,比上述实验早7周,小鼠没有明显的对象位置记忆障碍,饮食引起的肥胖16周,也比上述实验早7周,没有基因显示DNA甲基化的显着增加。在16周时只有一个基因Ppargc1a显示出基因表达和DNA羟甲基化的显着降低。

为了探究肥胖导致病原体记忆障碍的机制,UAB研究人员专注于Sirt1基因,该基因产生一种在能量消耗和脂肪动员期间在神经元中活跃的酶。该酶在肥胖中似乎已耗尽且功能失调,出生后不久大脑中的Sirt1基因缺失会损害记忆力和形成新的神经突触的能力。 SIRT1基因产物的这些作用-在高脂饮食诱导的分子病理学和记忆障碍中-建议可能是慢性肥胖与认知能力下降之间的联系。

Heyward,Sweatt及其同事发现,肥胖小鼠的海马区显着减少了SIRT1的蛋白质表达,并且酶的底物乙酰化p53显着增加,表明酶活性降低。同样,在8-12周龄时,包括海马体在内的前脑区域中Sirt1的靶向缺失显示海马体中Sirt1 mRNA和蛋白的含量降低,两周后进行测试时,这些小鼠的对象定位记忆力受损。

此外,通过饮食喂养的肥胖小鼠中白藜芦醇对SIRT1的化学活化显示乙酰​​化p53的水平降低,表明SIRT1酶活性增加,与对照组相比,白藜芦醇喂养的肥胖小鼠具有正常的对象位置记忆肥胖的老鼠。白藜芦醇 与正常小鼠相比,没有显示出增强的记忆力。这表明白藜芦醇在海马中保留了其海马依赖性空间记忆和SIRT1功能。 .

大约10年前,斯威特(Sweatt)的实验室做出了开创性的发现,即每天的经验都在大脑子区域的表观遗传机制中起作用,并由此产生 DNA对长期记忆的形成和长期记忆的稳定存储至关重要。 Courtney Miller博士和Sweatt于2007年发表的Neuron论文“ DNA的共价修饰调节记忆形成”首次表明,对DNA化学结构的主动调节与学习和经验驱动的变化有关。大脑。

肥胖和认知能力下降

暗示两者之间存在联系的证据包括:

更多信息: 肥胖通过涉及Sirt1的神经表观遗传失调的机制降低了记忆力。 神经科学杂志,2016年1月27日,36(4):1324-1335; DOI:10.1523 / JNEUROSCI.1934-15.2016

期刊信息: 神经科学杂志

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