2016年4月13日

抗纤维化肽显示出有望解决间质性肺疾病

南卡罗来纳州医科大学(MUSC)研究人员的临床前研究结果在2016年4月号的 转化研究 提示M10肽可以帮助预防系统性硬化症患者的纤维化损害,尤其是那些发生间质性肺疾病(ILD)的患者,这是最致命的并发症。

纤维化疾病,其特征是由于过度生产导致疤痕过多 胶原蛋白或 造成的死亡人数占美国死亡人数的45%以上,多于癌症死亡人数,据估计每年花费100亿美元。尽管纤维化疾病盛行,但美国食品药品监督管理局仅批准了少数抗纤维化药物,但没有一种可用于 .

在许多方面,系统性硬化症是典型的纤维化疾病,因为其疤痕会损害身体的任何部位。医学博士Richard M. Silver表示:“系统性硬化症通常不仅限于皮肤深处,还会影响胃肠道,肺,心脏,肾脏和血管,因此它是许多其他更为普遍的纤维化疾病的模型。” ,MUSC的风湿病学和免疫学处处长,该文章的合著者。 “尽管可能有30万美国人患有硬皮病/系统性硬化症,但其他数百万人却患有其他器官系统的纤维化。”

M10是由半胱天冬酶3天然裂解受体酪氨酸激酶MET形成的十个氨基酸的肽。MET,也称为肝细胞生长因子受体,被认为可以防止损伤和纤维化,但是其作用机理因此仍不清楚。

MUSC研究人员表明,M10可以在博莱霉素诱导的ILD模型中预防纤维化损伤,其抗纤维化作用可能是由于其对转化生长因子β1(TGF-β1)途径的调节所致。 TGF-β1是一种细胞因子,与炎症和纤维化有关。

“我们观察到腹膜内注射M10的治疗显着改善了博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化,这表明M10肽可能具有治疗硬皮病相关性间质性肺病和其他形式的肺纤维化的潜力,例如, “特发性肺纤维化”,医学博士,高级作者Galina S. Bogatkevich,医学博士 转化研究 文章。这篇文章的主要作者是MUSC的Ilia Atanelishvili和M.D.的Irai Atanelishvili,在MUSC和Nippon Medical School双重任命。

当经气管内滴注时,博来霉素诱导肺中的纤维化变化,包括炎性细胞的支气管周围和间质浸润,肺泡壁增厚以及许多纤维化病变的发展,并带有细胞外基质蛋白的过量沉积。使用这种博来霉素诱导的肺纤维化模型,MUSC研究人员使用加扰肽作为对照评估了M10的抗纤维化作用。混乱的肽具有与M10相同的十个氨基酸,但排列顺序不同。使用Ashcroft量表对纤维化进行定量,其范围从0(正常)到8(完全纤维化)。

正如预期的那样,接受博来霉素加加扰肽的小鼠显示出的肺纤维化比接受盐水和加扰肽的对照多八倍(Ashcroft评分,5.63±1.72比0.69±0.35)。然而,当小鼠同时给予博来霉素和M10时,Ashcroft评分下降至1.67±1.01,表明该肽具有抗纤维化的潜力。

由于M10与博来霉素在同一天给药,因此其抗纤维化作用被认为是预防性的。为了建立M10的抗纤维化治疗功效,Bogatkevich和她的MUSC同事正在计划进行实验,其中在博莱霉素滴注后一周(已发生纤维化损害)施用M10。如果这些额外的实验表明治疗效果,Bogatkevich希望找到一个行业合作伙伴,以帮助将M10推进临床试验。

许多研究人员推测,在许多不同的器官系统中,存在最终的纤维化常见途径。如果一种抗纤维化剂被证明对全身性硬化症有效,会影响许多不同的器官,那么它有可能有望治疗局限于特定器官系统的纤维化疾病。

Bogatkevich和其他MUSC研究人员还进行了体外研究,以评估M10在减少异常胶原蛋白产生/沉积中的功效,并阐明其作用机理。皮肤和肺成纤维细胞是从三名已确认患有肺部病变的系统性硬化患者中获得的。如预期的那样,这些成纤维细胞显示出高水平的胶原蛋白产生。这些成纤维细胞与M10的孵育以剂量依赖的方式降低了胶原蛋白的表达。 M10同样可降低TGF-β1在正常细胞中诱导的胶原蛋白生成,而不会影响基线胶原蛋白水平。

这些发现表明,M10的抗纤维化作用可能依赖于其对TGF-β1途径的抑制。确实,蛋白质相互作用测定表明,M10可能通过与Smad2蛋白相互作用而实现了这种抑制,从而阻止了它与Smad3结合,这对于TGF-β1途径的下游炎症作用是必需的。



更多信息: Ilia Atanelishvili等。 M10是肝细胞生长因子受体的半胱天冬酶裂解产物,可与Smad2相互作用并在体外和体内显示抗纤维化特性, 转化研究 (2016)。 DOI:10.1016 / j.trsl.2015.12.009
引文: 抗纤维化肽显示出有望解决间质性肺疾病(2016年4月13日) 2020年10月15日检索 from //xasqxhb.com/news/2016-04-anti-fibrotic-peptide-early-interstitial-lung.html
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