August 17, 2017

维生素C可能encourage blood cancer stem cells to die

维生素C可能"告诉" faulty stem cells in the bone marrow to mature and die normally, instead of multiplying to cause blood cancers. This is the finding of a study led by researchers from Perlmutter Cancer Center at NYU Langone Health, and published online August 17 in the journal 细胞.

这组作者说,已知的某些遗传变化会降低称为TET2的酶刺激干细胞成为成熟血细胞的能力,这些细胞最终会死于某些患有某些白血病的患者。这项新研究发现,维生素C激活了被设计成缺乏这种酶的小鼠中的TET2功能。

相应的研究作者本杰明·尼尔说:“大剂量维生素C可能成为治疗TET2缺陷型白血病干细胞所致血液疾病的一种安全疗法,这一前景使我们感到兴奋,这很可能与其他靶向疗法联合使用。”医学博士,医学系教授,Perlmutter癌症中心主任。

降低TET2功能的遗传密码(突变)的变化在10%的急性髓细胞性白血病(AML)患者,30%的一种称为骨髓增生异常综合征的白血病前期患者和近50%的慢性粒细胞性白血病。随着异常干细胞在骨髓中繁殖直至干扰血细胞生成,此类癌症会导致贫血,感染风险和出血,随着人口年龄的增长,病例数也在增加。

这组作者说,随着这些疾病的发展,新的测试表明,约有2.5%的美国癌症患者(每年约有42,500名新患者)可能发生TET2突变,包括一些淋巴瘤和实体瘤。

细胞死亡开关

该研究结果围绕着TET2和胞嘧啶之间的关系,胞嘧啶是构成基因DNA编码的四个核酸“字母”之一。每种细胞类型都具有相同的基因,但是每种细胞都有不同的指令以仅打开给定细胞环境中所需的基因。

这些“表观遗传”调控机制包括DNA甲基化,即称为甲基的小分子与胞嘧啶碱基的结合,从而关闭了包含它们的基因的作用。

纽约大学朗格健康中心的Perlmutter癌症中心的研究人员讨论了他们发现维生素C可能"告诉"骨髓中的有缺陷的干细胞能够成熟并正常死亡,而不是繁殖而引起血液癌。图片提供:NYU Langone Health

来回附着和去除甲基还可以微调干细胞中的基因表达,干细胞可以成熟,专长和繁殖,从而变成肌肉,骨骼,神经或其他细胞类型。这是在身体首先形成时发生的,但是 还可以将成年的干细胞池保存到成年期,并根据需要准备成为替代细胞。在白血病中,通常会告诉血液干细胞成熟的信号,使其无休止地繁殖和“自我更新”,而不是产生正常的信号 需要对抗感染。

在此报告中研究的酶Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)能够改变甲基的分子结构(氧化),将其从胞嘧啶中去除即可。这种“去甲基化”打开了引导干细胞成熟的基因,并开始倒计数作为正常周转的一部分,以自我破坏为目的。 Neel说,这是一种抗癌安全机制,在具有TET2突变的血液癌症患者中会被破坏。

为了确定降低TET2功能在异常干细胞中的突变的影响,研究小组对小鼠进行了基因工程改造,以便科学家可以打开或关闭TET2基因。

与TET2突变在小鼠或人类中自然产生的作用类似,使用分子生物学技术关闭小鼠中的TET2会导致干细胞行为异常。值得注意的是,当通过遗传技巧恢复TET2表达时,这些变化被逆转。先前的研究表明,维生素C可以刺激TET2及其近亲TET1和TET3的活性。由于每个干细胞中TET2基因的两个拷贝中只有一个通常会在TET2突变的血液疾病中受到影响,因此作者推测,只能通过静脉内给药的高剂量维生素C可能通过逆转TET2缺乏症的作用调动其余功能基因的作用。

确实,他们发现维生素C与通过基因恢复TET2的功能相同。通过促进DNA去甲基化,大剂量维生素C处理可诱导茎 成熟,也抑制了白血病的生长 来自植入小鼠的人类患者。

“有趣的是,我们还发现维生素C治疗对 类似于他们的DNA的损伤,”第一研究作者路易莎·西米米诺(Luisa Cimmino)博士说,“因此,我们决定将维生素C与一种已知的药物PARP抑制剂结合使用通过阻止DNA损伤的修复来导致癌细胞死亡,并且已经被批准用于治疗某些卵巢癌患者。”

研究人员发现,这种组合对 ,使它们从自我更新转变为成熟和细胞死亡。研究结果还表明,维生素C可能会引发白血病 Cimmino说,没有TET2突变致死,因为它可以正常启动任何TET2活性。

NYU Langone Health病理学教授兼主席Iannis Aifantis博士说:“我们的团队正在努力系统地鉴定导致大量患者患白血病风险的遗传变化。” “这项研究将针对异常TET2驱动的DNA去甲基化的目标添加到了我们潜在的新治疗方法列表中。”



期刊信息: 细胞

Provided by 纽约大学朗格健康学院/纽约大学医学院
引文: 维生素C可能会鼓励血液癌干细胞死亡(2017年8月17日) 2021年2月9日检索 from //xasqxhb.com/news/2017-08-vitamin-blood-cancer-stem-cells.html
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