十月16,2018

在与阿尔茨海默氏症的斗争中,唐氏综合症可能具有重要的线索

mTOR是一种蛋白质复合物,在体内起着许多重要作用。图片来源:Shireen Dooling

乍看之下,唐氏综合症(DS)和阿尔茨海默氏病(AD)这两种严重的脑部异常似乎没有什么共同之处。唐氏综合症是一种遗传性疾病,其来源早已被人们认识,即21号染色体的三倍体。相反,绝大多数阿尔茨海默氏症病例(超过95%)都没有明确的遗传来源。取而代之的是,这种疾病通常是在生命的晚期才在临床上变得明显,是由混乱的因素导致的。尽管这些已成为100多年来深入研究的重点,但很少有结论性的答案。

在新的研究中,Antonella Caccamo和她的同事们探索了许多似乎将这两种疾病联系起来的关键因素。当前项目将使用DS作为可能引起阿尔茨海默氏病病理的潜在机制的窗口。通过这种补充方法,她向美国国立卫生研究院(NIH)提供了310万美元的资助,将探索一种关键蛋白复合物mTOR的作用。

在健康的大脑中,mTOR参与了一系列基本的生理过程。 mTOR是蛋白质合成和降解的调节剂。它在细胞生长,寿命和细胞骨架的形成中起着至关重要的作用,从而为活细胞提供其形状和结构,而mTOR对于维持全身许多组织中的适当能量平衡至关重要。 mTOR还与突触可塑性,神经元恢复和记忆力保持有关。

卡卡莫(Caccamo)是ASU-横幅神经退行性疾病研究中心的研究员。她的大部分研究工作都集中在研究唐氏综合症在大脑中的分子变化,以便为阿尔茨海默氏症的研究提供新的思路。 .

卡卡莫说:“我研究的最终目标是确定新颖且可临床翻译的靶标,从而有助于开发新的AD治疗方法。”

向mTOR学习

mTOR途径的破坏与包括癌症,肥胖症和心血管疾病在内的疾病有关。 mTOR的失调在糖尿病和衰老中也起着重要作用,这是已知的阿尔茨海默氏病的两个危险因素。 mTOR功能的不规则性与其他神经退行性疾病有关,并且已显示出两种不同的神经病理学:一种由蛋白质淀粉样蛋白(Aβ)组成的斑块在大脑中的沉积,以及另一种称为tau的蛋白质的积累在神经元细胞体内,形成神经原纤维缠结。

斑块和缠结是阿尔茨海默氏病的经典标志。有趣的是,它们实际上也出现在所有唐氏综合症患者的大脑中,其中约60%的患者在60岁之前会继续发展为阿尔茨海默氏病。有趣的是,APP(淀粉样蛋白前体蛋白)被切割后会产生β淀粉样蛋白(Aβ)。 )是在AD和DS大脑中积累的有毒蛋白质,位于21号染色体上,该染色体在唐氏综合症中也一式三份。

在DS和AD患者中,重要的mTOR通路的破坏能否为斑块和缠结的发展以及痴呆的发作提供线索? mTOR失调是否也与一种称为坏死性坏死的细胞死亡的特定形式相关联,同样与AD和DS病理学有关?最重要的是,对DS患者AD病理学分子驱动因素的研究能否为了解散发性阿尔茨海默氏病(这种疾病通常袭击老年人)的早期发病机制提供新的窗口?这些是Caccamo的新研究打算解决的一些重要问题。

无情的祸害

阿尔茨海默氏病仍然是唯一缺乏任何治疗,预防或治愈手段的主要杀手。该病无情地破坏了脑部功能,清除记忆,抢夺其基本能力,最终导致死亡-通常在临床诊断后的8-10年内死亡,尽管在某些情况下,阿尔茨海默氏症会持续长达20年。对患者,护理人员和社会的情感损失是巨大且迅速增加的。

此外,目前令人震惊的经济负担仅在美国就达到了数千亿美元,预计到2050年将超过1万亿美元。对可行的治疗和预防策略的需求再迫切了。

如今,研究人员已经知道,阿尔茨海默氏症的发作始于其明显症状出现之前的几十年。有些人甚至说,虽然通常将AD视为老年疾病,但当该疾病的早期迹象植入看似健康的大脑中时,AD也可能与青春期有关。该领域的许多人认为,遏制疾病的不祥轨迹的最大希望在于尽早发现因果机制,并在大脑受到无法弥补的损害之前开发出有效的干预手段。

卡卡莫认为,mTOR失调可能是这样的早期机制之一,在老年人和DS患者中引起AD病理。研究表明,mTOR在AD和DS患者的特定大脑区域都活跃。 mTOR过度活跃还与tau病理以及低水平的TSC2有关,TSC2是一种关键基因产物,被认为可以抑制mTOR过度活跃。最后,来自Caccamo研究的初步数据表明,DS患者的细胞丢失部分是由坏死病导致的,坏死病是一种独特的自杀形式,与mTOR失调有关。

这些因素的组合导致了这项新研究的中心假设:TSC2复合体功能障碍导致DS中mTOR活性增加,并通过诱导坏死病导致AD样神经变性。

阿尔茨海默氏病的病流和支流

卡卡莫的新项目题为“确定阿尔茨海默氏病和唐氏综合症之间神经退行性的共同机制”,从多个方面解决了这些问题。该项目的第一个目的是确定DS中mTOR多动症的分子机制。在这里,探索功能失调的TSC2与mTOR多动症的关系。是什么导致TSC2的下调导致mTOR多动症?实验探究了三种可能性:TSC2和mTOR中存在表观遗传学变化,TSC2蛋白和新近检测到的蛋白周转率发生变化,这些变化也可能导致不稳定的TSC2 / mTOR轴不稳定。

这项研究的第二个目的是确定过度活跃的mTOR在DS中类AD现象发展中的作用。在此,使用唐氏综合症的遗传模型Ts65Dn小鼠探讨了导致AD病理异常的mTOR过度活跃的假说,尤其是Aβ斑块和神经原纤维缠结。 Caccamo的初步结果表明,mTOR亢进先于小鼠Aβ和tau水平升高以及胆碱能神经元变性。通过巧妙地增加或减少mTOR信号传导,这项研究将测试降低mTOR对小鼠Aβ和tau水平以及神经元变性的影响。此外,将检查增加的mTOR水平,以查看此类变化是否会增加AD样病理学和认知缺陷。最后,该研究将鉴定出在DS中多动性mTOR调控下的其他蛋白质。

尽管在阿尔茨海默氏症和DS大脑中神经细胞的死亡都是公认的与认知能力受损相关的事件,但导致细胞死亡的机制仍未得到很好的理解。这项新研究的第三个目标是研究mTOR过度活跃如何导致神经元丢失。卡卡莫(Caccamo)等人的早期工作表明,一种称为程序性细胞死亡的程序性细胞死亡有助于通常在AD大脑中观察到的神经变性。

这项新研究的第三阶段将研究以下假设,即过度活跃的mTOR通过激活大脑中的坏死病通路来帮助使这种神经变性过程运动。系统地调节小鼠神经元中的mTOR活性和坏死性信号转导将用于检验该假设。除了增进对导致 在DS和AD中,这项研究将有助于阐明这两种悲剧性疾病的可能治疗靶标。

研究人员可以从诸如此类的深入研究中学习很多东西,这些研究深入研究了mTOR对MTOR的深远影响。 ,在疾病和健康方面。除了与神经退行性疾病相关之外,mTOR在衰老过程中的关键作用还可能为神经科学的其他基础问题提供新的思路。

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