十月11,2018

普通药物如何导致肝衰竭

高剂量的对乙酰氨基酚,也称为泰诺酚,可损害肝脏。该图显示了对乙酰氨基酚(APAP)如何分解为与半胱氨酸残基的蛋白质共价结合的反应性化合物(NAPQI)。尽管这种作用是众所周知的,但它不能解释对乙酰氨基酚引起的肝衰竭中观察到的所有变化。研究人员报告说,与反应性化合物NAPQI的结合会激活称为谷胱甘肽酰化的蛋白质修饰途径,从而削弱蛋白质功能。该研究阐明了一系列失败的早期步骤,这些失败可能导致组织损伤,肝衰竭,甚至因对乙酰氨基酚过量而导致死亡。图片来源:Chan等, 分子和细胞蛋白质组学 2018

对乙酰氨基酚是每个药房中常见的止痛药。但是,它也是美国急性肝衰竭的第一大原因。在肝脏中,对乙酰氨基酚被转化为一种新化合物,该化合物与一种称为半胱氨酸的氨基酸共价结合。已知这些共价结合事件可导致对乙酰氨基酚的毒性,但不能完全说明其在肝衰竭中的作用。已知该化合物会损害线粒体(细胞的能量供应者)的活性,但不会直接结合线粒体中影响其活性的某些酶。现在,研究人员发现了一种分解产物影响肝脏蛋白质的新方法。

新加坡国立大学的James Chun Yip Chan及其同事检查了谷胱甘肽酰化,这是对半胱氨酸残基进行的翻译后修饰,以响应 。在杂志发表的一项研究中 分子和细胞蛋白质组学,研究人员报告了一种新的蛋白质组学方法,用于分离和鉴定谷胱甘肽化的蛋白质,并将其应用于对乙酰氨基酚处理的细胞中。他们发现对乙酰氨基酚分解产物可引起谷胱甘肽酰化,提示该药物引起损害的新机制。

通常,将谷胱甘肽添加到半胱氨酸残基中以保护它们在压力条件下不受氧气的破坏。 Chan及其同事表明,对乙酰氨基酚及其分解产物以剂量依赖性方式激活谷胱甘肽酰化。修饰影响涉及线粒体燃料摄取和能量产生的蛋白质,导致代谢功能障碍和与对乙酰氨基酚毒性有关的其他作用。这项研究有助于解释该药物在高剂量时的毒性,特别是在对乙酰氨基酚治疗而未直接结合该药物或其代谢物的酶中。该发现也可能适用于其他具有相似结构的药物。

更多信息: James Chun Yip Chan等人,反应性代谢物诱导的蛋白质谷胱甘肽化:对乙酰氨基酚肝毒性的潜在新机制, 分子和细胞蛋白质组学 (2018)。 DOI:10.1074 / mcp.RA118.000875

期刊信息: 分子和细胞蛋白质组学

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