十月30,2018 特征

预防关节退化

在软骨发育过程中,软骨细胞分泌细胞外基质(ECM)并嵌入相同的环境中。在进行性关节疾病(例如骨关节炎(OA))期间,过程失调可导致ECM降解。在最近的一项研究中,Eun Kyung Song及其同事检查了OA患者的软骨样品,发现样品中分泌的整合素β样1(ITGBL1)(在软骨发育过程中表达的整合素抑制蛋白)的表达降低。 ITGBL1蛋白的消耗减少了ECM的沉积,从而导致软骨损伤。相反,在手术诱发的OA小鼠模型中,蛋白质的过表达可防止膝关节变性。该研究确定了调节整联蛋白信号转导的靶标,具有在OA中发挥治疗作用的潜力。结果现已发布在 科学转化医学.

软骨细胞在发育和成熟过程中不断与周围的ECM相互作用并重塑周围的ECM。中 形成(软骨形成), -ECM的监管方式不同。整联蛋白信号传导是导致类风湿性关节炎和骨关节炎的关节破坏的分解代谢反应的关键。在富含ECM的环境中,软骨细胞调节整合素信号传导的固有能力仍然知之甚少。在这项研究中,研究人员发现发育中的软骨细胞在特定阶段表达Itgbl1(整合素β样1)基因,以抑制整合素信号传导并促进软骨形成。与胞质中整合素的抑制剂不同,ITGBL1是物理分泌的,可与整合素相互作用并下调其活性。在骨关节炎患者中,受损关节软骨中Itgbl1表达大大降低。相比之下,异位Itgbl1的表达在内侧半月板(DMM)诱导的OA小鼠模型失稳的情况下保护关节软骨免受OA的发展。结果表明,ITGBL1信号传导是防止破坏性软骨疾病的潜在机制。靶向ITGBL1可以通过调节人类疾病中的整联蛋白信号传导产生潜在的治疗效果。

ECM驱动的信号传导过程对于破坏性疾病的病理生理至关重要 软骨疾病。 ECM-软骨细胞之间的相互作用主要是由整合素介导的。 ECM分子的异二聚体受体,包括纤连蛋白,胶原蛋白和层粘连蛋白。的各种亚基 整合素-α和整合素-β 由软骨细胞表达。整合素表达的概况是动态调节 软骨分化骨关节炎的发展。目前,关于发育中的和成熟的软骨细胞如何动态调节整联蛋白信号传导,以及整联蛋白对软骨形成产生负面影响的潜力,了解甚少。

ITGBL1蛋白最初被称为“十个β整联蛋白EGF”(表皮生长因子)样重复结构域由于其二级结构。最近的研究表明该蛋白在 癌细胞迁移 和在 肝纤维化。在发育中的动物中,ITGBL1的分子功能尚未得到检验。在包括非洲爪蟾(Xenopus laevis)(青蛙),小鼠和人类的脊椎动物中,ITGBL1的功能高度保守。在OA患者受损的关节软骨细胞中,ltgb1的基因表达下降。作者使用了外科手术诱发的OA小鼠模型,以显示ITGBL1对抗关节软骨中OA发生的保护作用。

作者进一步探讨了该蛋白在人骨髓源间充质干细胞(hBMSC)内软骨形成分化中的作用机理。在实验中,作者进行了逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR),以揭示在软骨生成hBMSCs分化过程中,Itgbl1基因表达逐渐增加。当在hBMSCs中进行小干扰RNA介导的Itgbl1敲低时,随后诱导软骨形成,Itgbl1基因表达有效降低。在免疫染色中观察到结果,其中对照hBMSC正常沉积软骨生成的ECM,而Itgbl1组合物降低了软骨生成的ECM和胶原蛋白的表达。

此后的研究证实了ITGBL1对OA的发展具有保护作用。 体内。 ITGBL1的耗竭诱导了关节软骨中的OA样损伤,其通过整合素α5β1活性的抑制而部分恢复。结果与以前的研究一致,软骨细胞特异性缺失 整合素alpha 5受保护 反对OA发展。作者对显示OA损伤的动物模型施用了整合素α5抑制剂ATN-161。尽管未观察到完全恢复为OA样损伤,但缺乏恢复的原因是ATN-161并未抑制其他类型的整联蛋白的活化。

除靶向软骨细胞外,碎片化的ECM分子还引发了其他细胞的炎症反应。其中包括滑膜成纤维细胞,巨噬细胞和免疫细胞在 炎性疾病 如类风湿关节炎。在关节炎的发展中,许多整合素亚基在各种细胞类型中动态表达。由于整联蛋白抑制剂的亚型特异性,减少来自所有细胞类型的整联蛋白介导的破坏性信号非常具有挑战性。

目前,虽然越来越多的患者患有OA,但大多数治疗方法仅在不使用批准药物即可有效恢复受损软骨的情况下缓解症状。研究发现,OA患者的人软骨细胞中Itgbl1表达水平降低。在动物模型中进行的体内研究表明,ITGBL1在软骨发育中起作用,积极维持软骨并保护其免受破坏性信号的侵害。与整联蛋白抑制剂的其他几种生物学形式不同,ITGBL1的分泌是通过与整联蛋白发生物理相互作用来减少整联蛋白信号传导的。 ITGBL1蛋白的独特功能及其作为整合素的分泌抑制剂的作用,为治疗破坏性软骨疾病和整合素介导的人类疾病提供了新的途径。



更多信息: Eun Kyung Song等。 ITGBL1调节整联蛋白活性以促进软骨形成并预防关节炎, 科学转化医学 (2018)。 DOI:10.1126 / scitranslmed.aam7486
期刊信息: 科学转化医学

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引文: 预防关节退化(2018年10月30日) 2020年10月16日检索 from //xasqxhb.com/news/2018-10-defense-joint-degeneration.html
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