五月15,2019

研究确定了抗癌药物如何抑制癌细胞中的DNA修复

据耶鲁大学癌症中心的研究人员称,一种用途有限的癌症药物具有多种超能力:它能够阻止某些癌细胞修复其DNA从而存活。这项研究今天发表在杂志上 科学转化医学,表明该药物西地尼布与其他药物联合使用可能会对癌症产生致命打击,该癌症使用特定的途径或过程来制造DNA修复细胞。

耶鲁大学癌症研究中心的高级作者说:“开发DNA修复抑制剂在癌症领域引起了很多兴趣,因为它们将极大地帮助旨在破坏癌细胞DNA的放射疗法和化学疗法。” Peter M. Glazer,医学博士,放射治疗学系主任,Robert E. Hunter放射治疗学教授和遗传学教授。

Glazer说,DNA修复以几种不同的方式发生,这就是为什么这些特定技术的抑制剂如此有价值的原因。人们已经认识到,操纵DNA修复对提高传统癌症治疗的益处可能非常有利。”

这项研究的首席研究员格拉泽(Glazer)团队的成员Alanna Kaplan表示:“使用西地尼单抗来帮助阻止癌细胞修复对其DNA的损伤可能对许多依赖药物靶向途径的癌症有用。” “如果我们能够鉴定出依赖于这种途径的癌症,我们也许能够针对许多肿瘤。”

西地尼单抗被开发为抑制 (VEGF)受体刺激肿瘤生长所需的血管形成。但它提供的好处比美国食品药品监督管理局批准的VEGF途径抑制剂Avastin少。

但是,最近的一项临床试验发现,西地尼布和奥拉帕尼(注册为Lynparza)的组合对特定形式的卵巢癌有益。 Olaparib是第一种获批的DNA修复药物,已知能够抑制称为PARP的DNA修复酶,并且由于DNA修复基因BRCA1和BRCA2的突变,已经显示出有望杀死具有DNA修复缺陷的癌细胞。

但是西地那尼和奥拉帕尼的组合在没有BRCA1 / BRCA2突变的卵巢癌中有效-导致启动了多项临床试验来测试药物二重奏在不同类型的癌症中,包括前列腺癌和肺癌。

Glazer和他的团队想了解西地尼布如何发挥如此强大的作用。

研究人员认为西地尼布在该临床试验中通过关闭血管生成(刺激血管生长)起作用。阻断血管生成会导致肿瘤内部的低氧状况,有时称为低氧。二十年前,格拉泽(Glazer)表明,除其他因素外,低氧似乎对DNA修复产生了负面影响。简而言之,研究人员认为西地尼布引起的缺氧导致DNA修复能力弱。

但是这项新研究发现,尽管西地尼布确实有助于阻止肿瘤中新血管的生长,但它具有第二种功能,并且可能具有更强大的功能。它在DNA修复途径的早期关闭DNA修复。格拉泽说:“与奥拉帕尼不同,它不会直接阻断DNA修复分子,阻止DNA将自身缝合在一起。它会影响表达DNA修复基因的调控。”

西地尼布使肿瘤对奥拉帕尼的作用更加敏感,因为它可以停止 通过一种称为同源性定向修复(HDR)的机制修复其DNA。他补充说,当将健康的DNA链用作模板来修复相同但受损的DNA链时,就会发生这种情况。

Cediranib的直接作用来自抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR),后者与细胞生长有关。因此,该药物通过修复DNA的不幸事故来抑制血管生成和肿瘤的生长。 “的能力 伤害血管形成并不奇怪。但是它通过PDGF受体对DNA修复的直接作用是完全出乎意料的。”

“目前的目标是调查我们如何将这种合成杀伤力的潜力扩大到其他 类型,”他说。



更多信息: A.R. Kaplan等人,“西地尼布通过下调BRCA1 / 2和RAD51抑制同源性指导的DNA修复”, 科学转化医学 (2019)。 stm.sciencemag.org/lookup/doi/…scitranslmed.aav4508
期刊信息: 科学转化医学

Provided 通过 耶鲁大学
引文: 研究确定癌症药物如何抑制癌细胞中的DNA修复(2019年5月15日) 2020年10月15日检索 from //xasqxhb.com/news/2019-05-cancer-drug-inhibits-dna-cells.html
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