五月28,2019

小鼠中性粒细胞的缺失为多发性硬化症的发病机理提供了线索

多发性硬化症是一种自身免疫性疾病,会损害中枢神经系统神经细胞的绝缘鞘。患有这种疾病的人可能会失去视力,四肢无力,出现退行性症状并损害认知。

尽管多发性硬化症有17种已批准的治疗疾病的疗法,但没有一种能够阻止疾病的进展。因此,研究人员使用一种称为实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型来发现可能转化为多发性硬化症患者治疗的疾病机制。阿拉巴马州伯明翰大学的研究人员现在在该杂志上发表报告 JCI Insight 中性粒细胞失调如何严重导致损害, EAE的一种形式,称为非典型EAE,它攻击小脑的大脑组织。

Etty“ 提卡” Benveniste博士和秦宏伟博士说:“这些发现有助于我们了解以脑为靶点的EAE的病理生物学,并证明了中性粒细胞在自身免疫性神经炎症中的有害作用。”研究。 Benveniste和Qin是UAB细胞,发育和整合生物学系的教授和副教授。

中性粒细胞的许多证据表明它们对多发性硬化症具有有害影响。中性粒细胞是人体内最常见的白细胞,但尚不清楚它们在多发性硬化中的确切功能。它们的正常健康功能是保护人类,因为嗜中性粒细胞会从血液中爬出并进入受影响的组织,从而能够迅速到达感染或发炎的部位。随着感染的清除,人们在日常生活中会遇到它们,是脓液中最常见的细胞。

来自UAB和其他地方先前研究的几条证据构成了当前研究的基础。这些研究包括:1)UAB研究人员和其他研究人员表明,以大脑为目标的非典型EAE主要是中性粒细胞驱动的疾病; 2)称为JAK / STAT的细胞信号通路的失调与多发性硬化症和EAE有关; (3)已知一种称为粒细胞集落刺激因子的细胞因子在多发性硬化症中具有有害作用,因为它与患者的神经功能障碍和病变负担相关。

在他们的实验中,UAB研究人员通过使用缺失Socs3基因的小鼠人为地失调了JAK / STAT信号系统。 Socs3是JAK / STAT通路的负调控因子。在没有Socs3的情况下,JAK / STAT通路过度活跃并促进炎症。结果,在其髓样细胞中具有Socs3缺失的小鼠患有严重的,以脑为目标的非典型EAE形式,与小脑中性粒细胞浸润和STAT3(在JAK /中起作用的七个STAT蛋白之一)过度活化有关。 STAT细胞信号通路。

使用这种模型,研究人员发现缺乏Socs3的小鼠小脑中性粒细胞表现出高活化表型,并产生过量的活性氧,这些化学活性化合物会破坏细胞结构。但是,如果给小鼠中和活性氧的治疗方法,则非典型EAE的发作会延迟,疾病严重性会降低。

引起这些变化的机制是:在Socs3缺失的嗜中性粒细胞中,STAT3的活化增强,对粒细胞集落刺激因子的响应超活化的表型,以及由粒细胞集落刺激因子引起的嗜中性粒细胞启动后活性氧的产生增加。此外,当将化合物给予小鼠以中和粒细胞集落刺激因子时,非典型EAE的发生率和严重性显着降低。

研究人员还在粒细胞集落刺激因子刺激后,在缺乏Socs3的嗜中性粒细胞中对信使RNA进行了测序,以鉴定受影响最差的细胞信号通路和蛋白质。

“总体而言,我们的工作阐明了Socs3缺陷型小鼠中粒细胞集落刺激因子/ STAT3信号超敏导致中性粒细胞活化增强和氧化应激增加而导致非典型EAE,这可能解释了粒细胞集落刺激因子在中枢神经系统中的有害作用。 耐心。此外,这项工作表明粒细胞集落刺激因子和 可能是MS的治疗靶标。” Qin和Benveniste说。

这项研究发表在《科学》杂志上,“缺乏Socs3会通过增强中性粒细胞的活化和ROS的产生而导致以脑为目标的EAE”。 JCI Insight.


进一步探索

了解中性粒细胞减少

更多信息: 赵启燕等。 Socs3的缺乏会导致嗜中性粒细胞活化和ROS产生增强,从而导致针对大脑的实验性自身免疫性脑脊髓炎, JCI Insight (2019)。 DOI:10.1172 / jci.insight.126520
引文: 小鼠中性粒细胞的缺失为多发性硬化症的发病机理提供了线索(2019年5月28日) 2020年10月22日检索 from //xasqxhb.com/news/2019-05-deletion-mouse-neutrophils-clues-pathogenesis.html
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