2020年4月3日

研究人员绘制了机制来解释基因突变在肾脏疾病中的作用

与左上方的控件相比,右上方的图像显示了基因突变如何破坏果蝇(果蝇)肾细胞中的过滤结构(红色和绿色)。下方标有TEM的底部图像(右侧)显示了细胞膜附近“囊胚棒”的异常堆积。积累是由基因突变引起的,并干扰正常的肾细胞功能。学分:马里兰大学医学院

马里兰大学医学院精确疾病模型研究中心(UMSOM)的研究人员发现了一种机制,该机制似乎可以解释某些基因突变如何引起罕见的遗传性肾脏疾病-肾病综合征。他们使用果蝇(果蝇)模型发现,编码某些蛋白质的基因突变导致细胞膜循环的破坏。根据本周发表在研究中的研究,这种破坏导致肾细胞结构和功能异常。 美国肾脏病学会杂志.

肾细胞功能破坏导致肾病综合征, 由于肾脏的过滤器出现问题,导致异常数量的蛋白质泄漏到尿液中。它发生在大约100,000个美国人中的7个,尽管很罕见,但它被认为是儿童中最常见的肾脏疾病之一。肾病综合征引起的 通常对标准的类固醇治疗无反应,因此治疗方法取决于导致 ,然后根据疾病机理进行靶向治疗。但是,对于由以下原因引起的疾病,尚无已知的治疗方法 在里面 在这项研究中进行了检查。

“研究人员最近发现了编码这些蛋白质的一种基因的突变,称为外囊复合物,与肾脏疾病有关,”医学系副主任兼主任Zhe Han博士说。 UMSOM的精确疾病建模中心。 “然而,囊外复合物促成肾脏疾病的潜在机制长期以来一直是个谜。”

韩博士的团队以果蝇为模型,以更好地了解这些基因突变可能引起肾脏疾病的机制。果蝇具有专门的过滤细胞(肾细胞),在结构和功能上都非常类似于人足细胞(一种与肾病综合征相关的肾细胞)。利用飞行遗传学的力量,研究小组对果蝇进行了基因筛选,并鉴定了肾细胞正常运作所需的八个外囊基因。

使果蝇中的果蝇外囊基因沉默会导致对称为肾细胞裂隙隔膜的过滤必不可少的结构的破坏。然后研究人员使用了 仔细观察超微结构的变化,揭示了独特的电子致密管状结构的出现,他们将其命名为“囊胚棒”。

韩博士说:“因此,囊外棒的形成可以用作由囊外基因遗传突变引起的疾病的新生物标记。”

该发现如果被复制,对筛查遗传性肾脏疾病的患者也具有重要的临床意义。 “我们的研究表明,所有八个囊外基因的突变都可能导致 因此,应将其纳入遗传性肾脏疾病的测序小组。”韩博士说。

Han博士和他的团队目前正在使用果蝇模型来进一步了解调节缝隙隔膜蛋白的机制,以及它们的破坏如何导致肾脏疾病患者的足细胞发病机理。

UMSOM院长MBA院长阿尔伯特·里斯(Dean E. Albert Reece)博士说:“这是一个重要发现,证明了马里兰大学医学院精确疾病建模中心的重要使命。”马里兰大学医学事务副校长,以及John Z.和Akiko K. Bowers杰出教授。 “进一步了解这种分子机制的研究可能会导致一种新的靶向治疗方法,最终可能使患有这种破坏性疾病的患者受益 疾病。”

更多信息: 裴文等。外囊基因对于果蝇肾细胞中的膜蛋白回收和维持裂膜是必不可少的, 美国肾脏病学会杂志 (2020)。 DOI:10.1681 / ASN.2019060591

期刊信息: 美国肾脏病学会杂志

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