2020年6月24日

与结节性硬化症有关的新药途径

结节性硬化症(TSC)是一种神经系统疾病,导致称为皮质块茎的非癌性肿瘤在整个大脑和身体以及其他疾病(如癫痫和自闭症)中生长。虽然药物用于治疗某些疾病表现,但缺乏从根本上针对疾病的安全,有效的治疗方法。

医学博士Mustafa Sahin实验室的最新研究希望改变这一现状。在今天发表的新论文中 细胞报告,他的研究小组发现一种称为“ 级联可能会提供 用于TSC。

TSC是由TSC1或TSC2基因中的突变引起的,它们共同构成了称为TSC1 / 2蛋白复合物的蛋白。这种蛋白质复合物作用于一个重要的复合物,称为雷帕霉素复合物1(mTORC1)的机械靶标。当TSC1 / 2蛋白复合物不能抑制mTORC1时,整个mTOR途径进入超速驱动,导致异常细胞生长和该疾病的其他神经系统表现。

在本文中,Sahin的团队表明,热激蛋白信号传导机制恢复了正常的mTOR活性。

波士顿儿童医院转化神经科学中心和转化研究计划主任Sahin说:“寻找一种替代途径,例如纠正热休克蛋白途径,从而纠正错误的mTORC1信号传导,可以为TSC提供新药靶点并扩大治疗前景。” 。

纤毛是细胞表面的膜延伸。已知某些中枢神经系统疾病,例如脑畸形,自闭症和智力障碍,在纤毛基因中有突变,纤毛减少。 TSC细胞的纤毛也较少。

Sahin的团队想进一步了解纤毛和神经元mTOR活性中断之间的潜在关系。 Sahin实验室研究员Alessia Di Nardo博士说:“我们希望看到这两者之间的串扰,并了解如何对其进行调节。”

在TSC的小鼠模型中,他们发现TSC1 / 2的缺失 神经元中的活性导致纤毛减少。他们发现了来自TSC癫痫患者的皮质块茎脑标本中存在的巨大细胞的相同结果。

萨欣说:“越来越明显的是,许多神经精神疾病已经改变了纤毛,而TSC就是其中之一。” “这使纤毛成为一种潜在的新颖且可能可药物化的信号传导途径,可用于靶向TSC的某些脑部表现。”

为了确定其中一些潜在目标,研究小组建立了药物筛选测定法。使用变异的老鼠 缺乏TSC1 / 2的化合物,他们寻找干扰mTORC1活性从而导致纤毛丧失的化合物。

迪纳尔多说:“我们的热门产品是雷帕霉素,这证实了它的筛选性能很强。”接下来的命中包括两种Hsp90抑制剂:格尔德霉素(GA)和17-烯丙胺基格尔德霉素(17-AGG)。 17-AGG恢复 在大鼠神经元中 .

TSC突变神经元未经HSP 90抑制剂17-AGG处理和治疗。

她补充说:“这表明热冲击响应是mTORC1信号级联内不同节点的调节剂。”

自2010年以来,数种名为rapalogs的化合物已获得FDA批准用于TSC。雷帕霉素是类似于雷帕霉素的化合物,并且是mTOR抑制剂。尽管雷帕洛斯在治疗某些患者中与TSC相关的肿瘤和抑制某些癫痫发作中具有一定的益处,但对于神经精神症状却无效。而且,它们可能会产生有害的副作用。

Sahin的实验室一直在尝试寻找TSC的替代疗法,这种疗法可能比rapalog更为有效,甚至更安全。

HSP 90已被用作癌症发展的靶标,但以前尚未在TSC神经元中显示为靶标。该团队现在将在TSC的神经元小鼠模型中测试抑制Hsp90的药物。展望未来,他们设想使用该筛选平台来鉴定其他与TSC相关的神经元细胞功能障碍的潜在药物。



更多信息: Alessia Di Nardo等人的“具有TSC缺陷神经元的表型筛选”揭示了热休克机制是mTORC1和减少纤毛的可治疗途径, 细胞报告 (2020)。 DOI:10.1016 / j.celrep.2020.107780
期刊信息: 细胞报告

Provided 通过 波士顿儿童医院
引文: 与结节性硬化症相关的新药途径(2020年6月24日) 2020年10月17日检索 from //xasqxhb.com/news/2020-06-drug-pathway-linked-tuberous-sclerosis.html
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