2020年6月26日

佩吉特病发病机理中的关键信号通路已确定

加利福尼亚大学欧文分校的研究人员与中国北京的同事合作,对人们普遍了解的恶性皮肤癌(称为Paget病)的发展有了新的见解。研究小组确定了与Paget病高度相关的新生物标记基因。然后,该小组使用了美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物来靶向新发现的Paget病分子特征之一,从而使一小群中国患者的临床症状得到显着改善。他们的结果已在线发布在 细胞研究.

“这是一个复杂的计算分析和跨学科合作如何促进生物医学发现的主要例子。单细胞基因组学正在成为描述编码疾病的细胞和分子机器的主要新兴工具,最近,UCI在这一快速发展的领域取得了长足的进步研究领域,”研究合著者,UCI数学与发育与细胞生物学大臣教授Qing Nie说。

佩吉特的 是罕见的皮肤癌。在 这些癌症表现为具有易于识别的大型“清晰”细胞,称为Paget细胞。这些看起来独特的癌细胞的起源目前正在争论中,但是它们在皮肤中的出现是有助于Paget病诊断的有用特征标记。

关于这种疾病的潜在作用知之甚少,不足为奇的是,没有已知的药物可以有效地减缓或恢复这种疾病。治疗Paget病的主要方法包括尝试通过外科手术将其切除或通过化学疗法,放射疗法或激光消融术将其破坏,这些方法效果不佳且与疾病复发相关。

对佩吉特氏病的'分子性质'有了新的认识,无疑将发现新颖的'疾病基因'。这些基因中的至少某些可能使用已经通过FDA批准用于非相关疾病的药物靶向。这种方法可以极大地加快Paget疾病药物的开发时间。”和UCI的细胞生物学。

研究佩吉特氏病如何在 ,总部位于北京和尔湾的研究人员使用一种称为单细胞RNA测序的新技术,全面检查了来自人类患者的Paget病组织样本的基因特征。该技术允许根据所有现有细胞类型的独特基因进行鉴定。这有助于研究小组确定以前无法识别但重要的新疾病生物标志物。一种这样的生物标记是称为MSI1或Musashi-1的基因。在细胞内部,MSI1与许多RNA分子结合,调节它们编码各种蛋白质的方式。

因为研究新的生物标志物的作用 由于人类具有局限性,研究人员团队开发了新的转基因小鼠,这种小鼠的皮肤被制成含有大量MSI1的物质,可能模仿人类Paget病。令人惊讶的是,几天后,这些小鼠的皮肤发生了显着变化,与人类Paget病非常相似,包括形成了大而“清晰”的Paget样细胞。进一步 在新模型的发现下,许多以前未曾发现的基因变化可能与佩吉特氏病的癌症有关 .

根据突变小鼠的研究推断,科学家们发现了一种特定的分子变化-高度活跃的mTOR信号传导,代表了雷帕霉素的哺乳动物靶标。先前已经将mTOR激活并最终确定为包括某些肠道癌在内的其他癌症类型的关键分子特征。

由于mTOR与其他疾病密切相关,因此目前存在FDA批准的药物,例如雷帕霉素,可以有效地阻断mTOR信号传导。研究人员利用这些信息进行了一项小型临床研究,其中使用雷帕霉素乳膏对Paget病患者进行局部治疗。雷帕霉素治疗数周可导致所有入选患者的临床阳性反应,包括Paget数量减少 ;病变皮肤表皮厚度;以及表皮的形态和组织变得正常。尽管该结果是非常初步的,并且显然需要进行大规模的临床研究,但这仍然令人鼓舞。

“我们激动人心地发现了驱动Paget病发病机理的新基因。将来,我们希望进一步探索和发现MSI1的新基因调节剂,以更好地了解这种罕见但使人衰弱的疾病的上游分子驱动因素, ”文章的第一作者,UCI的数学,发育与细胞生物学高级大臣高级博士后研究员Christian F. Guerrero-Juarez博士说。



更多信息: Song Yongli等人,Msi1-mTOR途径驱动乳腺和乳腺Paget病的发病机理, 细胞研究 (2020)。 DOI:10.1038 / s41422-020-0334-5
期刊信息: 细胞研究

Provided 通过 加州大学尔湾分校
引文: 确定了Paget病发病机理的关键信号通路(2020年6月26日) 2020年10月14日检索 from //xasqxhb.com/news/2020-06-key-pathway-pathogenesis-paget-disease.html
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