2020年6月19日

炎症细胞死亡调节剂上的新光

Walter和Eliza Hall研究所的研究人员在理解炎症细胞死亡调节蛋白MLKL及其在疾病中的作用方面取得了重大进展。

在今天发表在该杂志上的三项研究中 自然通讯,研究小组使用先进的成像技术可视化了MLKL激活过程中的关键步骤,揭示了该蛋白如何驱动炎症性细胞死亡坏死性坏死的未知细节。他们还首次证明了MLKL的遗传变异与人类炎症性疾病有关。通过检查人类MLKL的序列变异并比较不同动物的MLKL蛋白的结构,该研究小组还提供了MLKL受进化压力的证据,可能是由于其在预防感染中的作用。

这项跨学科研究由安德烈·萨姆森博士,乔安妮·希尔德布兰德博士,玛丽亚·考普皮博士,凯瑟琳·戴维斯女士,埃德温·霍金斯副教授,彼得·查博塔尔副教授,沃伦·亚历山大教授,约翰·西尔克教授和詹姆斯·墨菲副教授领导。

了解炎性细胞死亡

细胞死亡是人体通过清除不需要的或危险的细胞来保护自己免受疾病侵害的一种方式。在某些情况下,例如病毒或细菌感染,垂死的细胞会触发炎症,以保护邻近的细胞免受感染。这种细胞死亡形式称为“坏死病”,并由细胞内的特定蛋白质严格控制。

詹姆斯·墨菲(James Murphy)副教授说,MLKL蛋白是坏死病的重要调节剂。他说:“虽然MLKL和坏死病保护我们的身体免受感染,但过度坏死病却与炎症性疾病(如炎症性肠病)有关。” “我们的研究团队已经采取了几种互补的方法来更好地了解MLKL的功能-可以增进对涉及过度尸检的疾病的理解和治疗。”

由安德烈·萨姆森(Andre Samson)博士领导的一项研究,使用先进的成像技术来观察细胞中的MLKL蛋白是否进行了尸检。萨姆森博士说,这确定了坏死病的两个重要“检查点”。他说:“随着坏死病的发生,我们可以看到MLKL如何改变其位置,随着细胞的死亡而结块并迁移到细胞的不同部位。”

“有趣的是,我们可以看到活化的MLKL聚集在相邻细胞之间的交界处-潜在地暗示了一个垂死细胞触发周围细胞坏死病的一种方式,这可能是一种防止感染的形式。”

沃尔特(Walter)和伊丽莎·霍尔(Eliza Hall)研究所的研究人员已使用点阵光片显微镜来观察因坏死病(一种炎症性细胞死亡)而死亡的细胞。图片提供:沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所(改编自Samson等人发布的视频, 自然通讯)

MLKL在炎性疾病中的作用

Joanne Hildebrand博士和Maria Kauppi博士检查了MLKL蛋白改变与炎症状况之间的联系。希尔德布兰德博士说,研究所的研究人员分离出了MLKL的一种变体,它在实验室模型中引起致命的炎性疾病。她说:“我们发现这种形式的MLKL在该蛋白质的特定区域包含一个突变,从而使MLKL过度活跃,引发坏死病和炎症。”

“通过搜索基因组数据库,我们发现人类MLKL基因的相似变异令人惊讶地普遍-全世界约有10%的人类基因组携带MLKL基因的改变形式,从而导致更容易激活,更发炎的MLKL基因。蛋白质。

研究小组推测MLKL的促炎变体可能与炎性疾病有关。 “我们更仔细地研究了炎性疾病患者的基因组数据库,以了解MLKL变异的患病率。确实,患有自身炎性疾病的慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)的人更有可能携带两份复制的促炎性变异MLKL基因的发生率比没有发炎性疾病的人高。这是MLKL的变化首次与人类发炎有关 ”,希尔德布兰德博士说。

MLKL的进化压力

希尔德布兰德博士说,世界各地人类中MLKL变体的频率很高,表明该蛋白质的更多炎症变体可能在人类历史的某个时刻提供了进化优势。她说:“也许具有更高炎症性的MLKL形式意味着某些人比那些只具有不太容易被激活的蛋白形式的人更能抵抗传染病。”

在另一篇论文中,凯瑟琳·戴维斯女士利用澳大利亚同步加速器和CSIRO合作结晶中心领导了研究不同脊椎动物物种中MLKL的三维结构的研究。

戴维斯博士说,通常在不同脊椎动物物种中发现一种蛋白质时,不同物种中的蛋白质具有相似的结构,在进化过程中一直保持这种结构。 “令我们惊讶的是,不同脊椎动物物种之间的MLKL结构差异很大,甚至在大鼠和小鼠等密切相关的物种之间。事实上,大鼠MLKL与小鼠MLKL如此不同,以致于大鼠 不能在小鼠细胞中发挥功能-令人惊讶的是,这两个物种之间可以互换许多蛋白质,”戴维斯博士说。

“我们认为,随着脊椎动物的进化,诸如感染之类的进化压力可能会导致MLKL发生实质性变化。具有MLKL变体形式的动物可能比其他动物能够更好地承受某些压力,从而促使MLKL积累起来的速度要快于其他动物许多其他蛋白质。

“与MLKL中人类变异的数据一起,这表明MLKL对于 平衡有益的炎症和防止发炎的有害炎症,有益的炎症可以保护人体免受感染,”达维斯博士说。

长期研究产生回报

詹姆斯·墨菲(James Murphy)副教授说,该团队的研究始于13年前的MLKL炎性变异研究,当时MLKL在坏死性病变中的作用尚不清楚。

“我们的最新发现是由多学科研究团队做出的,为尸检病领域提供了巨大的进步,为我们对MLKL的理解增加了实质性细节。这将极大地促进炎症性疾病的一系列研究。我们的团队其他人已经在努力开发可以缓解MLKL引起的炎症的新药,我们希望这可能是治疗一系列炎症疾病的新方法。”墨菲副教授说。



更多信息: 自然通讯 (2020)。 DOI:10.1038 / s41467-020-16819-z
期刊信息: 自然通讯

引文: 炎症细胞死亡调节剂的新光亮(2020年6月19日) 2020年10月12日检索 from //xasqxhb.com/news/2020-06-shone-inflammatory-cell-death.html
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