2020年9月3日

ALS的脑细胞死亡,痴呆与核中关键生化转运结构的丧失有关

长期以来,研究人员一直试图准确地解释与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和额颞痴呆症相关的最常见的基因突变如何导致神经细胞死亡。现在,约翰霍普金斯大学医学院的研究人员报告了新证据,表明该突变缓慢破坏了蛋白质,酶和其他物质进出细胞控制中心的重要转运系统,这一过程最终杀死了大脑和脊髓的神经元。

研究人员说,他们的发现于7月15日在线发表在 神经元,确认该途径是开发针对ALS和第二大常见痴呆类型的新疗法的目标。 ALS影响约30,000名美国人,是一种浪费性疾病,其中参与控制肌肉和运动的神经元死亡。患有疾病的人会逐渐失去活动,吞咽和呼吸的能力。额颞痴呆症估计会困扰多达60,000美国人,其特征是类似于阿尔茨海默氏病的症状,抢夺了人们的记忆力,学习能力,性格和稳定的情绪。目前尚无针对这两种疾病的成熟治疗方法。基因突变C9orf72,简称为C9,在大约40–50%的遗传性ALS患者和大约12%的遗传性额颞痴呆患者中发现。

董事Jeffrey Rothstein博士说:“我们认为这种常见变异的工作方式就像是新车的第一道划痕,如果放任其久,它将使整辆车生锈直到其失效。”约翰·霍普金斯大学医学院的脑科学研究所和罗伯特·帕卡德ALS研究中心兼神经学教授。

Rothstein实验室的过去工作证明,在包括ALS在内的许多神经退行性疾病中,一个常见的机制是破坏了酶,RNA和蛋白质进出神经细胞核的运输,而控制中心包含遗传密码。当这种运输被阻止时,神经元会随着时间的流逝而死亡。这些小分子穿过核中的数千个孔,称为 ,每种由30种不同的蛋白质构建基块(称为核孔蛋白)制成。

为了进一步了解这一过程,这项由Rothstein实验室的博士后研究员Alyssa Coyne博士领导的新研究在30种核孔蛋白中的23种中添加了微小的化学标签,使他们能够看到核仁蛋白。超分辨率显微镜检查毛孔。

然后,他们比较了 健康神经元中的流量与来自C9 ALS /痴呆症致突变者的神经元的流量。研究人员说,在C9神经元中,他们始终观察到八种不同水平的核孔蛋白的含量要低得多,这表明孔中缺少这些核孔蛋白的“点点滴滴”,从而导致后者细胞中的转运途径中断。

研究人员使用细胞工程的标准工具,将八个核孔蛋白基因中的每一个加回去,以产生更高水平的核孔蛋白,从而“重建”具有ALS /痴呆症突变的C9细胞中的孔。他们发现,添加编码Pom121核孔蛋白的基因也可以恢复所有其他七个核孔蛋白的水平,并恢复细胞物质进出核的运输。

“通常,当您使C9神经元受到压力时,它们就会死亡。但是,当我们重新添加缺失的Pom121时,毛孔会被“重建”,而C9神经元在受到压力时也不会死亡。” Rothstein说。据研究人员称,Pom121是一种结构蛋白,可连接核孔的内外环并将其锚定在核膜中。

C9 ALS /痴呆症突变以何种方式引起核孔损伤? C9 ALS /痴呆症突变是由DNA字母GGGGCC中的重复序列引起的。该DNA序列转化为使RNA“重复”的RNA,这是一个异常过程,发出对具有重复蛋白质序列的几种不同蛋白质的指令。罗斯斯坦指出,研究人员还不确定是RNA重复还是蛋白重复导致了疾病的后期发展。

为了查看是否在具有C9 ALS /痴呆症突变的神经元中重复RNA或蛋白质,从而导致核孔破裂,研究人员检查了一种神经元,该神经元已去除了整个C9orf72 DNA序列。没有这种DNA序列,神经元就无法自行制造RNA或蛋白质重复序列。然后,他们添加了蛋白质重复序列的各种组合,尽管这些蛋白质重复序列聚集在细胞中,但他们发现蛋白质重复序列不会影响核孔蛋白 水平。他们分别在这些神经元中添加了不含C9 DNA的RNA重复序列,并发现了与 来自具有C9突变的ALS /痴呆患者。

“这项发现证实,针对具有C9突变的人的RNA重复的药物可能是治疗ALS或 Coyne说:“有希望的是,通过干扰“生锈”过程,在临床试验中有几种药物可以通过结合RNA重复序列并将其分解来治疗ALS,从而靶向RNA重复序列。”



更多信息: Alyssa N.Coyne等。 G4C2重复RNA启动C9orf72 ALS / FTD中特定核蛋白的POM121介导的还原, 神经元 (2020)。 DOI:10.1016 / j.neuron.2020.06.027
期刊信息: 神经元

引文: ALS,痴呆症患者的脑细胞死亡与核中关键生化转运结构的丧失有关(2020年9月3日) 2020年11月12日检索 from //xasqxhb.com/news/2020-09-brain-cell-death-als-dementia.html
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