2020年9月2日

因解离而感到内::研究揭示了自闭症中的5-羟色胺

最近的估计表明,在美国,自发性自闭症谱系障碍(ASD)的患病率为59%的儿童,其中1%的男性占优势,比例为4:1。个人护理费用估计约为240万美元,预计到2025年将产生超过4000亿美元的社会负担。目前,尚无FDA批准的可改善ASD核心症状的药物。

Randy D. Blakely博士实验室的神经科学家,佛罗里达大西洋大学施密特医学院的生物医学教授以及FAU Brain Institute的执行主任都致力于研究 是大脑中的一种情绪调节分子,它调节许多脑突触,即在神经细胞之间发送和接收信号的间隙。血清素的供应受到严格的控制 叫做 (SERT),可将5-羟色胺从突触中清除以限制其作用。转运蛋白活性的改变会显着影响血清素在大脑中发挥作用的能力。

神经递质5-羟色胺的信号传导变化与自闭症已有50多年的历史了,可追溯到某些人血液中5-羟色胺水平升高的发现,这一特征被称为高血清素血症。自从这段时间以来,已经观察到遗传密码中影响SERT的多个罕见变化。

表达这些基因变异中最常见的小鼠的最新研究称为SERT Ala56,可诱导 科学家将其与自闭症患者的改变联系起来的动物—重复性行为,交流改变,非典型社交互动以及高血清素血症。尽管SERT Ala56突变的影响与SERT基因中的其他突变并行,但这些突变中没有一个足够普遍,足以说明患有高血清素血症的自闭症患者数量。

布莱克利和合作者在该杂志上发表了一项研究 分子神经科学前沿,现在为这个难题提供了可能的解释。

“一段时间以来,我们已经知道,SERT蛋白的活性和调控主要取决于许多其他蛋白,这些蛋白告诉该蛋白在何处定位。 以及如何采取行动。”第一作者布莱克利说。

事实证明,SERT Ala56突变以阻止这些伴侣蛋白与转运蛋白相互作用的方式改变了转运蛋白的结构,这种蛋白是布莱克利实验室30年前发现的。

去年,布雷克利(Blakely)的前研究生Meagan Quinlan博士(第一作者,华盛顿大学的博士后研究员)证明,SERT Ala56突变影响文化细胞中SERT蛋白的结构,从而加速了SERT蛋白的表达。转运蛋白进入异常活跃状态。

昆兰说:“我们认为这种高活性状态会导致大脑中需要血清素的部位去除过多的血清素,无论是在发育阶段还是成人时期。” “我怀疑我们观察到的结构变化可能反映了与SERT相关的蛋白质将5-羟色胺失活维持在正常水平的调节能力的变化。”

为了验证这一概念,昆兰从表达SERT Ala56的小鼠的大脑以及正常小鼠的大脑中纯化了突变体转运蛋白,然后确定是否仍附着了正常与SERT结合的蛋白质。

“我们发现只有少数蛋白质似乎与SERT Ala56相互作用的程度超过了他们应有的程度。相反,更多的蛋白质似乎不再与转运蛋白束缚在一起,其中包括一些我们已经知道是SERT调节剂的蛋白质,以及与之相连的其他蛋白质ASD,”昆兰说。

布雷克利实际上对这一发现感到非常惊讶。 Blakely说:“令人惊奇的是,您可以在SERT中进行的最小更改之一可以更改其与合作伙伴的交互。”

根据布雷克利的说法,进一步的工作可能揭示SERT与其他已知与自闭症相关的基因之间更广泛的联系,从而扩大SERT Ala56对其他神经递质系统的影响。

布莱克利说:“遵循5-羟色胺的气味很可能将我们带到分子和药物领域,几年前我们还不知道。”

布雷克利的团队最近报告了一种新的小分子,它可以降低SERT活性并正常化SERT Ala56小鼠的行为,他希望这种分子可以导致一种新的治疗方法。

布莱克利说:“使用该药物的一个目标是观察它是否能够逆转SERT Ala56蛋白关联的变化,并将我们在该突变体中看到的分子变化与该药物的作用联系起来。”

ASD是一种严重的发展障碍,患病率增加,损害了交流和互动的能力并影响神经系统。症状的范围和严重程度可以相差很大,并且 可能包括沟通和社交互动困难,兴趣爱好和重复行为。当前没有药物可以治疗ASD的核心特征。



更多信息: Meagan A. Quinlan等人,《 5-羟色胺转运蛋白相互作用组的离体定量蛋白质组学分析:SERT Ala56编码变体的网络影响, 分子神经科学前沿 (2020)。 DOI:10.3389 / fnmol.2020.00089
引文: (2020年9月2日) 2021年1月7日检索 from //xasqxhb.com/news/2020-09-guilt-dissociation-serotonin-autism.html
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