2020年10月12日

双检查点封锁有望作为某些局限性膀胱癌患者的术前方法

肺原发性小细胞癌的显微照片,一种癌。信用:维基百科

在某些局限性膀胱癌患者中,新的辅助疗法或术前联合使用免疫检查点抑制剂曲美林单抗(抗CTLA-4)和durvalumab(抗PD-1)的联合治疗耐受性良好,并显示出早期活动迹象根据德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行的I期临床试验,尚无标准的治疗选择。

这是针对不适合接受以顺铂为基础的化疗的所有膀胱癌患者进行联合免疫治疗的新辅助试验,所有这些患者的肿瘤均具有高风险特征,且预后不良。研究结果发表在今天 自然医学,也为与治疗反应相关的生物标记物提供了重要的见解。

在该试验的28名患者中,有24名完成了膀胱切除手术,其中9名(37.5%)达到了病理完全缓解(pCR),这意味着手术时没有明显的癌症迹象。此外,在12例肿瘤特别大的患者(T3-T4期)中,pCR率为42%,一半的患者肿瘤大小降至T1或更小。

这项研究的主要作者是泌尿生殖医学肿瘤学副教授高建军博士,他说:“这项研究提供了早期证据,表明联合用检查点抑制剂进行新辅助治疗对于一些需要更多治疗选择的患者是可行的。” “在这一小部分患者中,联合治疗具有可接受的安全性和令人鼓舞的活性,在这种情况下支持进一步的临床研究。”

为有需要的患者提供新的免疫疗法选择

对于局限性膀胱癌患者,标准疗法包括基于顺铂的化疗,然后进行手术。但是,由于肾功能不佳,心力衰竭或神经病等疾病,多达一半的患者不符合顺铂治疗的条件,因此他们没有标准的治疗选择。

以前 他们已经评估了膀胱癌的新辅助免疫检查点阻滞作用,但是这些研究仅包括单一药物,而没有关注那些高危肿瘤患者。

高危肿瘤的特征是某些特征,包括大尺寸,组织学变异,淋巴血管浸润,肾积水和/或位于尿路上皮上段的疾病。与具有局部疾病的普通患者相比,患有这些肿瘤的患者往往生存期较差。

通讯作者帕德曼尼·夏尔马德(Padmanee Sharma)博士说:“免疫检查点疗法显然已彻底改变了多种肿瘤类型的转移性疾病患者的癌症护理,但我们将继续努力将这些疗法应用于有需要的患者的更早疾病。” ,泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授。 “通过结合这些疗法,我们认为我们可以利用独特的生物学机制,并为这些患者激发更强大的抗肿瘤免疫反应。”

目前的试验是建立在MD安德森分校的夏尔马(Sharma)长期努力的基础上的,以开发用于治疗局部疾病患者的检查点抑制剂。 Sharma及其同事在2008年发表了有史以来首次针对局部膀胱癌患者的新辅助检查点封锁(ipilimumab)试验。 美国国家科学院院刊.

评估双重检查站封锁和反应生物标志物

该试验招募了28例不符合顺铂治疗的局部高危患者 在MD Anderson。每位患者均接受了两种剂量的durvalumab和tremelimumab的联合治疗,有24位患者在治疗后完成了手术。试验参与者为82%的白种人和18%的黑人或其他种族。中位年龄为71岁,其中男性占71%,女性占29%。

大多数患者经历了与免疫相关的副作用,其中最常见的是1-2级皮疹(29%)和无症状的淀粉酶升高(29%)。 6名患者(21%)经历了3级或更高的免疫相关不良事件,包括无症状实验室检查,肝炎和结肠炎。没有发生与治疗有关的死亡。

尚未达到中位总生存期,一年中仍有24名患者活着。此外,接受外科手术的患者中有82.8%在一年内没有疾病复发。

研究人员还收集了患者治疗前后的血液和组织样本,以与Sharma共同领导的MD Anderson免疫疗法平台合作研究与反应相关的生物标记物。该平台是MD安德森医学博士“ Moon Shots计划”的一部分,该计划旨在加速将科学发现发展为可挽救患者生命的临床进展。

研究人员从对联合疗法反应良好的患者的治疗前肿瘤样本中发现了更高密度的称为三级淋巴样结构(TLS)的专门免疫细胞簇,相对于那些没有反应的患者。 TLS密度越高,总体生存期越长,无复发生存率越高。

Sharma解释说,虽然这些发现需要在更大的研究中得到证实,但数据表明TLS可以作为对检查站封锁有反应的人的有用的预测性生物标志物。这些发现与先前发表的MD Anderson研究报告一致,该研究报告TLS中B细胞的富集预示着黑色素瘤,软组织肉瘤和肾细胞癌患者对检查点抑制剂的反应。

更多信息: 新辅助药物PD-L1加CTLA-4阻断治疗不符合顺铂治疗的可手术性高危尿路上皮癌患者, 自然医学 (2020)。 DOI:10.1038 / s41591-020-1086-y

期刊信息: 自然医学 , 美国国家科学院院刊

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