2020年10月27日

科学家绘制了针对冠状病毒的有效抗体的结构图

西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心的科学家表明,来自COVID-19幸存者的有效抗体会干扰冠状病毒独特尖峰表面的关键特征,并导致这些尖峰的关键部分在此过程中断裂。

该抗体是一种微小的Y型蛋白质,是人体抵抗包括病毒在内的病原体的主要武器之一,是在大流行初期由弗雷德·哈奇(Fred Hutch)小组从华盛顿州一名患者那里采集的血液样本中分离出来的。

Drs。领导的团队。 Leo Stamatatos,Andrew McGuire和Marie Pancera先前曾报道说, 这种被称为CV30的由患者自然产生的药物,其功效是其竞争对手的530倍。

Hutch结构生物学家Pancera和她的博士后研究员Nicholas Hurlburt博士使用源自高能物理学的工具,现在绘制了CV30的分子结构图。他们和他们的同事今天在杂志上在线发布了他们的结果 自然通讯。

他们研究的结果是一组计算机生成的3-D图像,这些图像在未经训练的情况下看起来像一团不规则的面条。但是向科学家展示了蛋白质的精确形状,包括抗体的关键表面结构,冠状病毒刺突和刺突上的结合位点。 。这些模型描述了这些结构如何像3-D拼图碎片一样装配在一起。

潘切拉说:“我们的研究表明,这种抗体通过两种机制中和病毒。一种是它与病毒在人体细胞上的靶位点重叠,另一种是它可以诱导部分刺突从其余部分脱落或解离。”

在抗体复杂结构的表面上,其每个松散的Y形臂的尖端都有一个斑点。这种无限微小的分子斑块可以整齐地伸展在冠状病毒刺突上的斑点上,否则该斑点就像抓钩一样工作,以抓住人类细胞的对接位点。

这些钩子的目标是ACE2受体,ACE2受体是在人类肺组织和血管内衬的细胞表面上发现的一种蛋白质。但是,如果CV30抗体覆盖了这些钩子,那么冠状病毒就不会轻易与ACE2受体对接。它感染细胞的能力减弱。

这种非常有效的抗体不仅会堵塞冠状病毒尖峰的末端,而且显然会导致该尖峰的一部分(称为S1)被切断。 Hutch研究人员McGuire和他的实验室小组进行了一项实验,结果表明,在存在这种抗体的情况下,随着时间的流逝,抗体结合会减少,这表明S1切片从尖峰表面脱落了。

S1蛋白在帮助冠状病毒进入细胞中起着至关重要的作用。研究表明,刺突最初与ACE2受体接触后,S1蛋白像门一样摆动,以帮助病毒与捕获的细胞表面融合并滑入内部。一旦进入细胞,该病毒就会劫持其基因和蛋白质制造机制的成分,以制造其自身的多个拷贝,最终被释放以感染其他靶细胞。

弗雷德·哈奇(Fred Hutch)的结构生物学家开发了从早期COVID-19幸存者血液​​中捕获的抗体的3-D图像,该抗体可有效中和冠状病毒。协助制作图像的尼古拉斯·赫尔伯特(Nicholas Hurlburt)博士讲述了这段简短的视频,展示了该抗体如何与冠状病毒臭名昭著的尖峰相互作用,从而阻止了该抗体与人细胞上的受体结合的能力,否则这将成为感染的大门。图片来源:Robert Hood / Fred Hutch News Service的视频,图片由Nicholas Hurlburt提供。

难以理解的抗体大小难以置信。这些蛋白质是如此之小,以至于它们像蚊子一样聚集在病毒周围,这种病毒只能用最强大的显微镜才能看到。 Pancera团队专注于抗体蛋白质尖端的微小分子特征以纳米(十亿分之一米)为单位进行测量。

然而,配备有正确工具的结构生物学家现在可以为这些蛋白质建立准确的3D图像,推断出这些结构的各个部分如何像拼图碎片一样装配,甚至可以动画化它们的相互作用。

建立这些纳米级蛋白质模型的关键是使用X射线晶体学。结构生物学家通过用非常强大的X射线照射这些分子的冷冻结晶样品来确定蛋白质的形状。最强大的X射线来自一个巨大的仪器,称为 。同步加速器诞生于1930年代的原子粉碎实验中,它是一圈强大的磁铁,用于以接近光速的速度围绕圆形轨道加速电子流。同步加速器非常昂贵,以至只有政府才能建造和运行它们。世界上只有40个。

潘塞拉(Pancera)的工作使用了先进光子源,它是芝加哥附近阿贡国家实验室的同步加速器,由芝加哥大学和美国能源部运营。阿贡的环的直径为1,200英尺,坐落在80英亩的土地上。

当电子围绕同步加速器环旋转时,它们会发出非常强大的X射线,其远比太阳明亮,但以小于精确点的光束闪烁的形式传递。

来自世界各地的结构生物学家都依靠这些出色的X射线束线来照亮蛋白质的冷冻晶体。它们通过这些明亮的光束通过分子时弯曲的方式揭示了它们的结构。它需要功能强大的计算机才能将这些同步加速器实验中读取的数据转换为最终由结构生物学家完成的蛋白质图像。

弗雷德·哈奇(Fred Hutch)团队在CV30方面的工作是建立在其他结构生物学家的基础之上的,他们正在研究不断增长的针对冠状病毒的有效中和抗体家族。大多数冠状病毒候选疫苗的目标是刺激和训练免疫系统,以制造类似的中和抗体,该抗体可以将病毒识别为入侵者,并在感染被感染之前阻止COVID-19感染。

来自康复的COVID-19患者血液中的中和抗体也可以注入感染的患者中,这是一种被称为康复血浆疗法的实验方法。捐赠的血浆中含有多种不同效力的抗体。尽管曾经被认为很有希望,但最近的研究对其有效性产生了怀疑。

但是,制药公司正在试验可以在实验室中生长的有效中和抗体的组合。这些“单克隆抗体混合物”可以工业规模生产,用于通过输注给感染的患者而递送,或作为预防感染的预防药物给予。在跌落COVID-19之后,特朗普总统收到了由生物技术公司Regeneron进行临床试验测试的实验性单克隆抗体药物,他将自己的快速康复归功于他所接受的先进医学治疗。

弗雷德·哈奇(Fred Hutch)的研究小组寄希望于 他们发现,CV30可能被证明可用于预防或治疗COVID-19。为了找出答案,需要对该抗体及其研究小组正在研究的其他候选蛋白质进​​行临床前测试,然后再进行人体试验。

潘塞拉说:“现在说出它们可能有多好还为时过早。”



更多信息: Nicholas K. Hurlburt等人,有效中和SARS-CoV-2的结构基础以及抗体亲和力成熟的作用, 自然通讯 (2020)。 DOI:10.1038 / s41467-020-19231-9
期刊信息: 自然通讯

引文: 科学家绘制了针对冠状病毒的有效抗体的结构图(2020年10月27日) 2020年11月11日检索 from //xasqxhb.com/news/2020-10-scientists-potent-antibody-coronavirus.html
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