2020年11月11日

研究人员开发出预防与神经基因治疗相关的毒性的方法

宾夕法尼亚大学的研究人员开发了一种新的靶向方法,以防止基因疗法治疗神经系统疾病后在背根神经节的感觉神经元中看到的毒性。这是要清除的重要障碍,因为该领域致力于为脊柱肌肉萎缩等疾病患者提供更安全有效的基因疗法。

“我们相信这种新方法可以提高基因安全性 ”,第一作者朱利叶特·霍尔德(Juliette Hordeaux),DVM博士,宾州基因治疗计划转化研究高级总监。

调查结果于本周在线发布在 科学转化医学.

该毒性尚未在人类中报道,但在非人类灵长类动物中使用腺相关病毒(AAV)载体进行校正的研究 通过脊髓液和静脉注射已经揭示了脊髓和周围神经的某些区域中的轴突变性问题。其原因可追溯到背根神经节或DRG,DRG是脊髓外部负责感应信息传递的神经细胞簇。

宾州基因治疗计划的研究人员发现,这种毒性源于在DRG的细胞中过度导入了一个称为转基因的基因。为了纠正这一点,他们用microRNA靶标修饰了转基因,该靶标旨在降低DRG中转基因的表达水平。研究人员报告说,这种改变消除了80%以上的转基因表达,并降低了灵长类动物的毒性。

“我们认为这是改善AAV治疗中枢神经系统安全性的一种安全,直接的方法,”第一作者,宾州基因治疗计划转化研究高级总监Juliette Hordeaux,DVM博士说。 “该方法可用于设计其他基因治疗载体,以抑制在受毒性影响的细胞类型中转基因表达,而对其他类型则不起作用,这是至关重要的,因为您需要在其他任何地方都表达该表达才能有效治疗该疾病。”

基因转移专家James M. Wilson,医学博士,基因治疗计划主任,宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的医学和儿科学教授,是该论文的高级作者。

在Penn研究人员记录了DRG的毒性后 ,他们开始设计一种克服它的方法。尽管其在灵长类动物中无症状,但在仔细研究中枢神经系统组织病理学后,其损害变得明显。研究人员知道,对人类DRG的损害可能导致负责将神经冲动传递至大脑的轴突降解。四肢麻木和无力等副作用也随之而来。

在过去的动物研究中观察到的毒性足以使美国食品和药物管理局最近部分搁置了将基因治疗载体施用于脊髓以进行治疗的人体试验 ,这种遗传病会严重削弱肌肉并导致运动问题。在这项新研究中,研究人员首先在小鼠中然后在灵长类动物中注射了带有和不带有microRNA靶标的载体。 microRNA调节基因表达,并成为细胞中的理想靶标。之所以选择microRNA-183,是因为它在很大程度上局限于DRG中的神经元。

使用未经修饰的AAV载体可导致将新基因稳固地递送到靶组织中,并对DRG神经元产生毒性。另一方面,长达90天后对标本进行的组织学分析显示,具有miRNA靶标的载体可显着降低转基因表达以及DRG神经元的毒性,而不会影响灵长类动物大脑其他部位的转导。首先被认为会引起毒性;然而,研究人员通过表明免疫抑制剂和类固醇在减轻毒性方面不成功的实验揭穿了这一假设。

这组作者说,DRG的毒性很可能在任何 依赖于高剂量的载体或将载体直接递送到脊髓液中。这项最新研究为防止这种损害铺平了道路。

威尔逊说:“我们担心在我们大多数NHP研究中观察到的DRG病理。” “这种改良的载体显示出减少DRG的巨大希望 并应促进针对许多中枢神经系统疾病的更安全的基于AAV的基因疗法的开发。”



更多信息: J. Hordeaux等,“灵长类动物中AAV载体对MicroRNA介导的转基因表达抑制降低了背根神经节毒性”, 科学转化医学 (2020)。 stm.sciencemag.org/lookup/doi/…scitranslmed.aba9188
期刊信息: 科学转化医学

引文: 研究人员开发了预防与神经基因治疗相关的毒性的方法(2020年11月11日) 2020年11月12日检索 from //xasqxhb.com/news/2020-11-approach-toxicity-tied-neurological-gene.html
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