2020年11月2日

新技术聚焦阿尔茨海默氏病神经元对淀粉样β的摄取

阿尔茨海默氏病的标志之一是淀粉样蛋白斑块(一种称为淀粉样蛋白β的蛋白质的粘性团块)的形成,它们聚集在大脑的神经元之间。然而,越来越多的注意力已经从这些不溶性斑块转变为可吸收到神经元中并且具有高度神经毒性的淀粉样β的可溶性形式。

加利福尼亚大学圣克鲁斯分校的研究人员进行的一项新研究指出了 被参与该毒性肽的神经元吸收的受体所识别。研究人员采用了一种新颖的方法来研究细胞摄取钙的机制。 Beta。他们的发现发表于11月2日, 美国国家科学院院刊,建议针对此过程可能是阿尔茨海默氏症药物开发的一种有前途的方法。

化学作者助理Jevgenij Raskatov说:“淀粉样蛋白β在细胞内部有多种不同的毒性方式,所以如果我们能阻止神经元对淀粉样蛋白的吸收会不好吗?这是我们可以靶向的途径。”加州大学圣克鲁斯分校的生物化学专业。

在这项新的研究中,拉斯卡托夫(Raskatov)与通讯作者,加州大学圣地亚哥分校(UCSC)杰出的化学和生物化学教授格伦·米尔豪瑟(Glenn Millhauser)合作研究了淀粉样蛋白β与细胞病毒蛋白的相互作用。 Millhauser的实验室研究了ion病毒蛋白的结构和功能,ion病毒蛋白是一种在各种细胞类型(包括大脑神经元)表面上发现的膜蛋白。

其他研究人员先前的研究表明,正常的细胞病毒蛋白(不是引起 )与淀粉样β团块结合,并参与摄取和神经毒性。由研究生亚历杭德罗·弗利(Alejandro Foley)和博士后研究员格雷厄姆·罗斯曼(Graham Roseman)领导的UCSC研究人员试图测试the病毒蛋白是否还充当受体以吸收可溶性形式的淀粉样蛋白β,并鉴定与该受体结合的淀粉样蛋白β中的位点。 。

研究人员采用了拉斯卡托夫实验室先前的工作方法,使用淀粉样蛋白β的镜像版本显示细胞摄取主要由细胞表面的受体介导。在早期的工作中,研究人员将天然淀粉样蛋白β的摄取与合成版本进行了比较,在合成版本中,蛋白质中原子的排列方式 是自然排列的镜像。这种重排以会干扰蛋白质与受体结合的方式巧妙地改变了蛋白质的结构,因此,发现镜像版本的细胞摄取被大大降低的发现指向受体介导的摄取。

淀粉样蛋白β的长度可以不同,但​​毒性最大的变体是42个氨基酸。为了分离参与受体结合的位点,研究人员创建了一个淀粉状蛋白β肽段的文库,该肽段仅由1至16或1至30个氨基酸组成。对于每个片段,他们制作了一个带有天然氨基酸的版本( (“ L立体异构体”)和一个具有镜像氨基酸的氨基酸(“ D立体异构体”)。

在测试文库中所有肽的细胞摄取后,他们发现氨基酸1-30与全长淀粉样蛋白β具有相同的立体选择性,L形式的摄取比D形式的摄取大得多。另外,该区段是完全可溶的并且不形成聚集体,因为它缺少参与淀粉状蛋白β聚集成团和原纤维的长疏水域。

“通过缩短淀粉样蛋白的β,我们能够使细胞摄取与聚集脱钩,从而为研究摄取提供了一个很好的模型,”拉斯卡托夫说。

通过评估有和没有the病毒蛋白的细胞中淀粉样蛋白β的摄取,研究人员首次证明了protein病毒蛋白在可溶性淀粉样蛋白的细胞摄取中的作用,与其对淀粉样蛋白L立体异构体的选择性一致。

非聚集的淀粉样蛋白β1-30片段显示相同的病毒依赖的摄取和立体选择性。研究人员还使用核磁共振波谱学来收集有关淀粉样蛋白β与细胞蛋白结合的相互作用的详细信息。

他们的发现表明,淀粉样蛋白β在细胞表面的结合,导致其内在化,很大程度上是由于氨基酸序列1-30,而不是聚集状态。当淀粉样β分子开始聚集时,它们形成“寡聚体”,该“寡聚体”由少量粘在一起的分子组成,这些分子仍然可溶并且可以被神经元吸收。这些可溶性低聚物越来越多地被认为是淀粉样蛋白β的形式,它触发了导致阿尔茨海默氏病的病理过程,但是有许多不同的聚集形式。

拉斯卡托夫说:“聚集体的水平不同,寡聚体的大小和类型也不同,一个大问题是哪种形式被内在化并引起神经毒性。” “我们的发现表明,暴露该氨基酸序列的任何形式都会与to病毒蛋白结合。”

根据Millhauser所说,“导致阿尔茨海默氏病的初始步骤可能是the病毒蛋白介导的可溶性淀粉样β转运到神经元中,然后凝结成团,形成有毒的聚集体,最终导致与疾病相关的特征性斑块。”

虽然 研究表明,其他受体可能提供替代途径,而蛋白质似乎是淀粉样蛋白β摄取的主要来源。然而,靶向淀粉样蛋白β1-30片段或其结合位点的药物可能具有治疗阿尔茨海默氏病的治疗潜力。

Millhauser说:“我们的发现为了解老年痴呆症开辟了新途径,并提出了有希望的治疗方法。”



更多信息: Alejandro R. Foley等人,“不依赖于聚集的PrPC介导的Aβ细胞内在化的证据,” PNAS (2020)。 www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2009238117
引文: 新技术聚焦阿尔茨海默氏病中神经元对淀粉样β的摄取(2020年11月2日) 2020年11月2日检索 from //xasqxhb.com/news/2020-11-technique-spotlights-neuronal-uptake-amyloid.html
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