2021年1月8日

DNA发现可以促进退行性疾病的治疗

科学家说,对称为三向连接的分支形式DNA的结构和动力学的新研究可能会导致更有效地针对亨廷顿氏病等变性疾病进行靶向治疗。

在杂志发表的一篇新论文中 自然通讯,来自格拉斯哥大学的化学家首次展示了三向DNA连接如何在其结构中发生意外的重排。

他们的发现可能会导致人们更好地理解这种过程,而这些过程是一组称为重复扩增疾病或RED的退化性疾病的根本原因。这可能有助于药物开发人员针对性更强的治疗方法,以预防或减缓此类遗传疾病的发展。

标志性的DNA 它由两条链组成,每条链由四个有机“构件”组成-腺嘌呤(A),胸腺嘧啶(T),鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)(称为核苷酸)。如果DNA序列包含相同核苷酸的重复序列,则有可能形成一个结构,其中重复序列从双螺旋中伸出,与其自身配对,并形成新的双链DNA片段,称为滑脱或簪。所得的分支结构称为三向结。这些结构与RED的发展有关,但是人们对它们的形成过程以及行为方式的了解却很少。

格拉斯哥团队着手通过检查带有两个不同类型的由CAG或CTG碱基组成的核苷酸重复序列的条带的DNA来了解有关这些三向连接如何工作的更多信息。已知这些三核苷酸重复会引起至少17种不同类型的RED,包括亨廷顿舞蹈病。

他们能够通过使用两种不同的荧光标记物标记DNA并利用称为Förster共振能量转移或FRET的过程来测量两者之间的距离,从而使用单分子荧光显微实时监测单个三向连接。标签。他们研究了三向DNA结构,其中包含CAG或CTG的2至30个重复序列之间的滑动,揭示了其潜在运动的新细节。

他们发现了新的证据,表明连接的行为是不同的,具体取决于核苷酸重复是限制在插入物中,还是沿着与插入物相连的双链DNA继续。

研究小组观察到,仅在滑动中包含重复序列的连接点可以在两种结构形式之间相互转换,即连接点分支的整体方向发生变化,而对碱基配对没有影响。相同的格拉斯哥团队此前曾在较早的研究中观察到这种行为。

但是,当重复序列从分离区延伸到亲本DNA时,结果出乎意料。新的FRET信号表明正在发生第二种相互转换,这可能归因于三向结的分支点的迁移,即滑移从双螺旋DNA伸出的位置。已经在其他种类的分支DNA分子(例如四向连接)中观察到了此过程,但从未在三向连接中观察到过。

格拉斯哥团队提出了一个模型,该模型涉及分支点的不配对,链交换以及围绕滑脱物的小DNA环的运动。与四向路口的分支点迁移不依赖于序列不同,三向路口的模型特别适用于那些具有重复滑脱的路口。

该研究由格拉斯哥大学化学学院的史蒂芬·马格尼斯博士领导,并由博士学位进行。学生胡天宇和Michael Morten博士。

Magennis博士说:“到目前为止,三向DNA连接尚未引起很多研究关注。我们知道存在这类链内滑脱发夹,但我们对其了解不多许多传统的探索DNA的技术在实时跟踪结构变化方面的能力受到限制。

“我们首次能够做的就是证明这些滑脱物具有迁移能力。这对它们的反应性和细胞修复具有影响,它可以帮助解释重复性扩展疾病进展的过程。 。

“医学研究人员最近开始更多地关注滑移结构作为可能减慢REDs进程的潜在药物靶标。我们认为我们的研究可以帮助了解这类药物的开发,并且我们已经开始与同事交谈关于该领域未来的潜在合作。”

该小组的论文标题为“含有三核苷酸重复序列的滑链DNA三向连接的构象和迁移动力学”,发表于 自然通讯.



更多信息: 胡天宇等。含有三核苷酸重复序列的滑链DNA三向连接的构象和迁移动力学, 自然通讯 (2021年)。 DOI:10.1038 / s41467-020-20426-3
期刊信息: 自然通讯

Provided by 格拉斯哥大学
引文: DNA发现可以促进退行性疾病的治疗(2021年1月8日) 2021年1月8日检索 from //xasqxhb.com/news/2021-01-dna-discovery-advance-degenerative-disease.html
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