February 19, 2021 特征

用于SARS-COV-2的重新加工小分子激酶抑制剂

来自中国合肥技术大学的研究人员最近发表了一种详尽的评论 医药化学杂志 小激酶抑制剂在疾病治疗中的新兴作用。相反,与成熟的激酶癌症治疗相比,他们的评论正征着偏重于非动力学疾病,如中枢神经系统疾病,心血管疾病,病毒感染和自身免疫和炎症疾病。由于这些疾病通常不是细胞不含正常激酶对照对增殖的,通常通过易于可检测的逃生变体,鉴定特定的可药物靶点可能更具挑战性。

蛋白激酶现在是G蛋白偶联受体之后的第二种最受欢迎​​的药物靶标,主要是由于它们作为靶向化学otherapies的成功。由于许多举行一旦绝望地交织的激酶信号传导途径迅速通过基因编辑和实验突变体的奇迹迅速取消掩蔽,因此非肿瘤疾病现在享有癌症研究的不可避免的涓涓细流效果。

也许是介绍的最佳方式 是采取一些例子,大的例子,并探索他们可以分类的不同方式。美国的第一个激酶抑制剂在2011年通过FDA批准的FDA批准用于非动力学疾病,以便于FDA批准用于治疗骨髓纤维化。它是Janus激酶(JAK1&JAK2)的抑制剂。 Janus Kinases. 现在是用于治疗炎症性疾病的靶标包括SARS-COV-2诱导的细胞因子风暴,抑制剂甚至可能阻断病毒生命周期中的内吞作用或其他步骤。罗桃酸的后缀'-tinib'是酪氨酸激酶抑制剂的死脂,但随后,大多数激酶抑制剂在酪氨酸激酶上作用。

原因是酪氨酸激酶通常是血浆膜蛋白,其在信号转导的重要作用从细胞外到细胞核。基因表达的后续修饰通常影响细胞的代谢和生长。在呼吸和其他临界能量生产设备浓缩的浓缩细胞内膜中浓缩后,酪氨酸激酶进入它们的元素,从而释放出外部膜以用于专用感测和信号功能。

Ruxolitinib竞争地靶向ATP结合位点并稳定激酶主动构象。因此,它被称为I型抑制剂,而不是II型抑制剂,其结合和稳定无活性构象。还有型I-1/2抑制剂,其结合独特的构象,以及与激酶的其他部分结合的III和IV型变构抑制剂。抑制剂可以共价或非共价结合它们的靶标。由于其较高的选择性,持续的目标抑制,改善的药效学和更好的配体效率,越来越多地寻求共价激酶抑制剂,但它们需要在它们可以结合的活性位点附近的反应残留物。

像伊布勒替尼一样的Bruton激酶(BTK)的几种抑制剂是不可逆转的,共价结合的抑制剂。 Imbrutinib靶向激酶的位置481处的半胱氨酸。 BTK对于骨髓,桅杆和B细胞的生长,分化和激活是重要的,因此成为许多免疫相关疾病的重要靶标。据报道,在SARS-COV-2中治疗急性呼吸窘迫时已经有所成功 Ibrutinib.;但是,有毒性问题需要考虑。 Imbrutinib通过中性粒细胞和巨噬细胞达到炎症的介质的产生,包括TNFα,IL1,IL-6和单核细胞化学引诱蛋白-1,

最成功的小分子激酶抑制剂是伊马替尼(Gleevec),其在CML中靶向组成型活化的融合激酶和所有。 伊马替尼 已被发现在某些型号中具有抗病毒活动;然而,在人肺模型中,它未能降低病毒复制。伊马替尼的另一个潜在应用,但与其激酶抑制剂功能直接相关,是阿尔茨海默病。该药物可以抑制γ-分泌酶活化蛋白(GSAP),其选择性地增加神经毒性β-淀粉样蛋白斑块的产生和积累。好奇地,似乎伊马那米可能甚至不需要越过 为了工作,因为一些研究表明肝脏中β-淀粉样蛋白的产生。

对于丝氨酸/苏氨酸激酶也已经开发了激酶抑制剂,其中一些已经表明了治疗神经疾病和免疫疾病的许可。相关的蛋白激酶(岩石)和白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)都是SER / THR激酶,用于积极开发抑制剂。为了进入大脑,需要一种药物对血脑屏障进行渗透并抵抗流出转运蛋白。 alk(内塑性淋巴瘤激酶)抑制剂,如十字杆菌,可以通过增加亲脂性或使用称为支架跳跃的方法使脑渗透。 alk是酪氨酸激酶,其在大脑中高度表达,并且对于其适当的发展至关重要。

用激酶抑制剂治疗疾病的另一种角度已经在感染我们的生物体中靶向独特的激酶。为此,钙依赖 (PF cdpks)疟原虫疟原虫疟原虫疟原虫,其是钙发起的信号功能的主要换能器,是在十字线中。类似的激酶在广泛的弓形虫吉西寄生虫中也被出现为关键目标。这些寄生虫衍生的Cdpks的一个不寻常的特征是坐在其ATP结合口袋内的特殊甘氨酸网守,其在人类版本中的蛋白质中完全是前所未有的。如果可以设计抑制剂,以忽略我们自己的CDPK,但阻止寄生虫,这可能会使寄生虫CDPK成为一个安全的目标。

虽然激酶抑制剂的理性设计仍然是艺术形式的一点,但是新的计算技术能够调整结构以产生高选择性抑制剂和双靶抑制剂。图表理论和网络分析现在也用于预测特定药物是否可能是 成功重新批准 对其他疾病。一种方法是基于所谓的“Erdos interactomes”,其中药物(这里称为节点),围绕其底部结构图案锚定。对于酪氨酸 抑制剂,这可能是喹唑啉核心。然后建立一阶或高阶副间体,并与其他类型的药物重叠,以产生新应用。

尽管可以提高大单克隆抗体以结合和抑制具有高特异性的激酶,但其高固有的生产成本,低稳定性和内在免疫原性使其降低到实验室的实验奢侈品。相反,小分子抑制剂现在已经成为各地药物发现努力的面包和黄油。



更多信息: Zhouling谢等人。用于治疗非动力学疾病的小分子激酶抑制剂, 医药化学杂志 (2021)。 DOI:10.1021 / ACS.JMEDCHEM.0C01511
信息信息: 医药化学杂志

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引文: 用于SARS-COV-2的废弃小分子激酶抑制剂(2021年2月19日) 检索到2021年3月3日 from //xasqxhb.com/news/2021-02-retooling-small-molecule-kinase-inhibitors.html
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