February 22, 2021 特征

与使命生物的真正多OMICS Tapestri平台的特派团癌症的复杂性

少就作为癌症的战争用于通过外科罢工,化学战争和核轰炸竞争,今天和明天的癌症战斗被信息战。特别是血液癌的治疗具有使用钝性DNA烷化剂的深度历史,该烷基化试剂不分青红皂白靶向快速增殖的白细胞,其中的第一是芥菜气体。也许毫不奇怪,对血液癌的许多早期治疗也有令人讨厌的习惯。

Alfred Gilman(诺贝尔G-incother名人的名声)和他的同事们是第一个研究硫磺芥末气体,为政府用作化学战争。吉尔曼后来在1942年进行了氮芥子的第一个临床试验,用于治疗淋巴瘤。直到次年直到第二年,当自由船SS John Harvey在意大利的巴里港遭到袭击时,释放其100吨芥末天然气在当地毫无戒心的市民,化疗牢牢地放在地图上。暴露的尸检揭示了骨髓内部伴随着极低的白细胞计数的深层髓质损伤。

在同一时代中的前视图也意识到广岛和长崎的幸存者以及许多毫无戒心的辐射治疗师,具有增加和讲解急性髓性白血病(AML)的趋势。在AML中,存在不完全区分成熟,功能性血细胞的异常血细胞前体的快速增殖。随着我们的年龄,我们大多数人将在我们的固定储存的骨髓干细胞中积累几个突变,导致小型遗传变异的小界填充。该过程称为克隆血液血液。作为连续突变(有时染色体易位)逐步积聚在对细胞生长或分化至关重要的基因组的区域中,问题最终将实现。

这正是一个人发生的事情,不幸的是,足以呈现三个诅咒的血细胞突变,额外的破坏染色体8和21,以及AML的清晰情况。他最近报告了他的斗争和特殊的案例历史 血液进步。虽然这个男人最终没有生存,但他的案子的细节能够更好地了解多种癌症的生活史,并为令人难以置信的新乐器提供迷人的一瞥,现在可以完全追踪单一的疾病的完整演变。 -Cell级别。

发现的初始突变是DNMT3-AR882H,RUNX1-D198N和IDH1-R132C。第一个单一核苷酸变异是AML中发现的克隆造血的最常见驱动因素之一;它赋予对大多数化疗和严峻预后的抵抗力。 DNMT3A是DNA甲基转移酶,其在许多基因的启动子区域中添加了Novo胞嘧啶甲基化标记以控制其表达。这与如DNMT1如DNMT1这样的所谓维持甲基转移酶的作用相反,其将现有的遗传性甲基化标记与一条股线重复到其伴侣上。

RUNX1转录因子变体可以由50多种已知的染色体易位性产生,并且可能与患者的+8,+ 21核型有关。通过防止双链断裂修复,将两种拓扑异构酶抑制剂给予患者患者衰弱的细胞。 IDH1(异柠檬酸脱氢酶)变体导致羟基戊酸盐过度生产和随后的细胞分化逮捕。

最后的指示变异提出了通过用酶促抑制剂靶向IDH1来恢复适当血细胞正常分化的机会。因此,患者另外给予实验抑制剂(FT-2102)作为临床试验的一部分。在这一点上骨髓活检显示出一小部分巨大的jak2-v617f克隆克隆已经取消掩蔽。后来给出了第二个IDH1抑制剂(Ivosidenib);然而,这一次,初期JAK2亚贫困迅速增加给克隆统治性,患者随后开发了多胆症Vera(PV)。这促使需要施用ruxolitinib,jak2抑制剂。

整个克隆架构整齐地布置在上面所谓的“鱼类图”中。虽然有些复杂的鱼类图看起来更像是在20世纪70年代受欢迎的沙子罐艺术创作,但在这里,众所周知,Ivosidenib如何导致先前煨克隆JAK2人群的爆炸。使这种细粒度分析成为可能的仪器是Mission Bio制造的Tapestri单细胞多OMICS平台。目前,使命生物是唯一可以同时分析来自相同单细胞的基因型和表型的公司,以靶向抗癌和预测复发的生物标志物。虽然传统的散装测序和流式细胞术方法可以给出有关生物标志物存在的一些细节,但这些方法不能准确地确定克隆尺寸,多样性,突变顺序或区分在同一克隆内发生的突变。它们也不能将基因型信息与从蛋白质标记获取的细胞类型或细胞状态信息组合。

Tapestri平台将细胞表面蛋白表达与单细胞突变分析相结合,以用免疫蛋白型映射体细胞基因型和克隆架构。这种类型的分析对于确定骨髓转化的潜在发病机制是至关重要的,因此,确定对干疾病进展的适当对策。例如,通过使用髓样恶性肿瘤中最常见的突变基因的定制109扩增子面板31, 研究人员发现了 AML往往呈现少量含有表观遗传调节剂中的共同发生的共同突变的少数显性克隆。

在坚果壳中,蒂伯利工作流程从标记的抗体的施加开始,以初始选择所需的细胞表面标记蛋白。当封装的细胞裂解物与PCR原料和特殊液滴反应器内的独特条形码结合时,魔法开始。条形码同时编码与该细胞相关联的细胞身份(或细胞状态),以及特定的SNV和CNV(单核苷酸变体和拷贝数变体)。在DNA和蛋白质文库的扩增步骤后,进行下一代测序。

在上述情况下,抑制IDH1无意中促进了推测底层亚克隆JAK2克隆以优势。 AML还可以涉及次级IDH1突变,甚至IDH2变体,即恢复羟基凝集过量生产,随后逮捕血液的适当分化 。在复杂的情况下 多克隆复发 其中多种疾病变体可能独立和动态地定位,Tapestri提供比批量的下一代测序更清晰的读数,以识别右克隆。在下面的图像中,单细胞实验跟踪患有几种常见额外AML驱动突变的个体患者的全克隆演化和临床复发,包括NPM1,FLT3-TKD和NRA。

体外肿瘤细胞系和体内同工或人源化的小鼠模型已成为理解癌症和创造新疗法的基本工具。 CRISPR-CAS9基因编辑已经改变了我们在这些模型中产生和迅速询问的能力。 Tapestri已成为一个重要的验证工具,用于单细胞检测,用于解密效果的开启和偏离目标修改 多重CRISPR基因 编辑实验。特派团生物网站有几个 申请笔记 用于细胞和基因治疗产品优化和制造释放测试。它们还有一个方便的设计工具Tapestri Designer,用于创建与Tapestri平台一起使用的自定义面板。



更多信息: Wenbin Xiao等人。 jak2 / idh1-突变体MPN克隆在没有防蛀MPN的AML患者中,在AML患者中取消痉挛, 血液进步 (2020)。 DOI:10.1182 / BlobalAdvish.2020003326

©2021科学X网络

引文: 对Mission Bio的真实多OMICS Tapestri平台(2021年2月22日),未解体癌症的复杂性 检索到2021年3月3日 from //xasqxhb.com/news/2021-02-untangling-cancer-complexity-mission-bio.html
本文件受版权保护。除了私人学习或研究目的的公平交易,没有 未经书面许可,可能会复制部分。内容仅供参考。

用户评论