2014年4月3日

患者干细胞有助于识别ALS中的常见问题

哈佛大学干细胞研究所首席教授,哈佛大学干细胞与再生生物学系教授凯文·艾根(Kevin Eggan)被认为是首例将ALS-鲁·格里格氏病(Lou Gehrig's disease)引入实验室的菜品,为研究治疗方法铺平了道路使用人类细胞。学分:卑诗省柯伦/哈佛大学

哈佛大学的干细胞科学家发现,最近批准的用于癫痫的药物可能对肌萎缩性侧索硬化症(ALS)-一种致命的神经退行性疾病-劳格里格氏病具有重要意义。研究人员现在正在与马萨诸塞州总医院合作,设计一项初始临床试验,以测试ALS患者治疗的安全性。

研究人员都警告说,在医生应该开始提供治疗之前,需要做很多工作以确保ALS患者治疗的安全性和有效性。

该工作在4月3日在线版的《 细胞干细胞细胞报告是哈佛大学干细胞研究所(HSCI)首席教授凯文·艾根(Kevin Eggan)博士的长期研究成果,他于2008年 科学 论文,首先提出了使用患者自发性ALS的可能性 以便更好地了解疾病并确定新药的治疗目标。

现在,Eggan和HSCI的同事Clifford Woolf,医学博士已经发现,引起ALS的许多独立突变可能与它们触发运动神经元异常高活性的能力有关。两个研究小组使用源自ALS患者皮肤细胞的干细胞衍生的神经元,对实验室餐具中的神经元进行了抗癫痫药的临床试验,发现其可降低细胞的过度兴奋性。

ALS是运动神经元的毁灭性且目前无法治愈的退化,运动神经元是将脊髓连接到身体肌肉的长神经细胞。尽管几种潜在的治疗方法在小鼠中看起来很有希望,但在临床上都令人失望。

“ ALS的最大问题是,数十种导致该疾病的基因中有一百多个突变,但是临床上几乎所有的治疗方法都针对其中一种突变(SOD1)做到了这一点,几乎每个人都在小鼠中进行研究。”哈佛大学干细胞与再生生物学系教授Eggan说道。

“所以,”他继续说,“我们真正想解决的关键问题是-临床努力失败了,是因为老鼠将我们引向了野鹅追逐,或者仅仅是人们没有机会预知-在许多形式的ALS中测试他们的想法是否正确?”

在里面 细胞干细胞 Eggan和博士后研究员Evangelos Kiskinis博士进行了这项研究,他们致力于从两名具有SOD1突变的ALS妇女中制备干细胞系,以比较人类生物学和小鼠生物学。研究人员使用一种称为RNA测序的技术来观察突变如何改变这些品系中的基因表达,然后,研究人员追踪了这些改变对它们对生物途径的影响。

Eggan说:“我们发现该突变使运动神经元发生变化,与您在小鼠中看到的变化没有太大不同。” “我认为我们的论文说,尽管确实存在某些人类特异性生物学,但小鼠并没有完全误导。”

然后,Eggan的实验室从患有另一种形式的ALS的患者以及没有该疾病的人那里创建出更多的干细胞衍生的运动神经元,以查看ALS细胞发生了什么变化以及这些变化是否存在于独立的基因突变中。

结果令人惊讶, 细胞报告 研究表明,具有ALS突变的运动神经元在运动神经元放电中有零星的增加,而健康神经元则安静,除非以某种方式被刺激。

由哈佛医学院神经病学家Brian Wainger博士领导的Woolf小组进一步检查了ALS超兴奋性。他们与Eggan和Kiskinis共同工作,发现神经元活性增加与异常蛋白质折叠之间存在周期性关系。在这两篇论文中,他们描述了过度兴奋的ALS神经元如何产生更多异常折叠的蛋白质,从而进一步增加了它们的兴奋性。这个周期的紧张似乎使神经元处于易受伤害的状态,在那里它们更容易死亡。

波士顿儿童医院神经病学和神经生物学教授,哈佛医学院的伍尔夫说:“单一机制的融合为治疗干预提供了一个非常诱人的地方。”沃尔夫同时也是HSCI的神经系统疾病计划的负责人。

“看来ALS中的钾离子通道不足 然后导致我们测试开放钾离子通道的药物是否可以降低这种过度兴奋性,而这正是我们所发现的。”他说,“我们发现最近被批准为抗惊厥药的瑞替加滨使这种活性正常化。因此,现在我们可以正式从菜品走到患者手中,并实际研究该药物是否可能有任何有益作用。”

马萨诸塞州总医院神经科医生Merit Cudkowicz,医学博士和Wainger一起将进行临床试验,该试验将首先测试将药物给予ALS患者的副作用。研究人员告诫不要将这项工作称为突破,也不要让医生立即给患者开这种药。必须进行临床试验来确定药物与ALS之间是否存在任何异常相互作用,因为患有某种特定疾病会使某人对某些类型的药物更加敏感。

Eggan说:“整个完整的神经系统比目前盘中的细胞还要复杂。” “现在下一步就是要说这种药物在这种情况下是否会有所帮助,现在确定还为时过早。”

科学家认为新兴技术以及干细胞实验室和神经元生理实验室之间的独特合作是使这项研究在临床上与ALS患者相关的重要组成部分。

伍尔夫说:“我认为这是彻底改变这种严重疾病的药物治疗方式的开始。” “在传统的临床试验中,您给患者服用安慰剂或活性成分以了解他们的作用已经结束。在这里,我们可以采用相同的干细胞系,并且具有无限的生产能力。 在盘子里。”

更多信息: 肌萎缩性侧索硬化患者源于运动神经元的内在膜过度兴奋性。 细胞报告。 2014年4月24日,提前在网上发布2014年4月3日,

通过突变SOD1的基因校正确定的人类ALS运动神经元的途径被破坏。 细胞干细胞。 2014年6月5日,提前在线发布2014年4月3日

期刊信息: 细胞干细胞 , 细胞报告

由...提供 哈佛大学

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