August 20, 2014

新的基因技术识别以前隐藏的大脑畸形原因

霍华德休斯医学院(HHMI)科学家们制定了一种寻找疾病导致突变的策略,该突变仅在一小部分身体细胞中延伸。这种突变会导致显着的问题,但不能用传统的遗传检测方法检测,以及更新,更昂贵的基因组测序技术。

科学家们在2014年8月21日报告,问题 新英格兰医学杂志,他们利用该技术寻找疾病造成的突变 尽管先前的测试,其遗传原因是未知的。

通过测序候选基因小组中基因的数百份,由HHMI调查员引导的科学家克里斯托弗A.沃尔什鉴定了一些患有的细胞突变 - 存在于某些,但也不是所有细胞中的基因突变 - 可能是四分之一的患者成功诊断术。沃尔什及其同事(包括Saumya Jamuar),包括沃尔什·斯皮尔斯医院的沃尔什·斯科(Walsh)的临床研究员,他们现在位于新加坡和蒂莫西·余的KK女子和儿童医院,也在波士顿儿童医院,是该研究的作者。

沃尔什说,他的团队惊讶地发现已经经历过的患者的多种子体突变 。 “这告诉我们其他方法在检测体细胞突变方面有多差,”他说。 “除非你去寻找它们,否则你不会找到这些东西 - 除非你有一个临床测试,否则设置为以敏感的方式检测它们。”

躯体突变不是从父母继承,而是在受精后的某个时间出现。它们通常以某种形式的癌症所见,其中肿瘤细胞与体内其余的肿瘤生长和转移之间的遗传差异。但他们也涉及其他疾病。

“已经发现躯体突变引起较温和的形式的各种疾病,特别是神经精神疾病,”沃尔什说,作为例子作为睾丸综合征和结核硬化症,两种疾病导致癫痫发作和智力残疾。在他自己的实验室中,他发现他的一些患者双皮质综合征,一种脑畸形,可能导致一些相同种类的神经问题,具有躯体突变。在2014年8月21日发布的新研究中,在细胞报告中,沃尔什的团队分析了健康和患病脑中个体细胞的基因组,发现大多数细胞中的DNA大段已重复或删除。 “没有神经元的基因组是原始的,”他说。 “有很多可变性,其中一些突变已经发生在一个以上的细胞中的阶段。”

“我们认为这些躯体突变可能更为常见,因为智力残疾的原因,也许甚至比人们普遍意识到的一些精神病条件。”沃尔什说。 “这是时候开始调查那些系统的时间。”

他决定从他自己的患者开始。遗传诊断对于咨询患者及其父母对未来儿童的风险至关重要,并且在某些情况下可以影响治疗决策。但是,许多患有神经发作问题的沃尔什实验室的患者仍然没有答案。 “我们在许多家庭中成功地确定了致病性突变。但是,仍然存在一个 - 即使在10年或多年的搜索之后,我们也无法识别致病基因。这让我们想知道是否有某种突变目前的方法没有很好地发现,“他说。沃尔什的团队质疑它是否通过使用传统的遗传检测方法错过了这些患者的体细胞突变?它似乎是可能的。沃尔什说,那些技术不设计用于仅在小部分细胞中发生的突变。 “即使你正在看正确的基因,你仍然可以错过突变。”

通过使用称为Sanger方法的传统DNA测序技术测序特异性基因来完成大多数诊断基因测试。当该策略未发生故障时,对突变的搜索有时会扩大到基因组的所有蛋白质编码区域 - 整个基因组。沃尔什说,这两种方法都有局限性。

“全末端测序趋于对基因组进行约30或50倍,”他解释说。 “但如果一个突变只有五个或10%的细胞,那么它只会处于数据的非常小的数据,并且很难与噪音分开。Sanger测序也是如此:它有未被优化以检测读数小数中存在的突变。“

为了找到他们正在寻找的各种突变,沃尔什的团队知道他们必须加深搜索。它们设计了一种策略,其中它们将使用下一代测序技术来序列,以序列已知或怀疑与大脑畸形相关的基因。 “我们说,我们拍摄了一千次射击,”沃尔什说。 “即使突变只存在于5%的细胞中,它显然是一种突变,因为我们会看到这个突变50次。”

JAMUAR设置了一个测试,以从158名患者中筛选血液样本,其大脑畸形仍然无法解释。对于每位患者,14或54个基因的面板(取决于患者的病症)测序数百或数千次。面板和测序的设计需要大约2-3个月才能进行。然后,他进行了微调现有的生物信息学算法,以搜索序列中的体细胞突变。虽然初始测序快速,但潜在的躯体突变的后续验证需要增加几个月,因为它仍然是劳动密集型的。

通过这种方式,团队未发现可能导致疾病的突变 - 要么是因为它们的作用已经已知或因为它们在其研究中158名患者中扰乱了蛋白质功能。其中八个是体细胞突变,仅为5%至35%的测序DNA。 JAMUAR确认了这些测序结果与实验室实验,其中患者DNA在细菌细胞中复制并通过Sanger测序分析。

“我们有遗传诊断。这结束了这八个人的诊断奥德赛,”Jamuar说。

科学家说,他们鉴定的八个躯体突变中的五个八个体细胞突变将永远不会发现。 “在读数的少于约15%的所有突变中通过桑切尔测序完全不可检测,”沃尔什说。 “他们中的一个也被全面的排序所遗漏的。”

“临床诊断的黄金标准是Sanger测序,”Jamuar补充道。 “但是你错过了这些基因中的突变患者的大块,因为你正在使用一个没有设计用于寻找它们的测试。”

现在他们已经证明了他们在检测中的敏感性 ,Walsh和Jamuar说医疗遗传学家应该考虑使用这种方法,然后转到更昂贵的全面排序。既不为所有患者提供单一的解决方案,但它们的互补优势使遗传学家成为一套更完整的工具。 “看起来深,你可能会找到答案,”Jamuar说。



信息信息: 新英格兰医学杂志

引文: 新的基因技术识别以前隐藏的大脑畸形原因(2014年8月20日) 检索到2021年6月2日 from //xasqxhb.com/news/2014-08-gene-technique-previously-hidden-brain.html
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