February 16, 2018

实验室生长的人体小脑细胞产生自闭症的线索

越来越多的证据已经将自闭症谱系障碍(ASD)与大脑的小脑功能障碍相关,但细节尚不清楚。在一项新的研究中,波士顿儿童医院的研究人员使用干细胞技术,从肿瘤硬化复合患者(TSC)患者中发现称为Purkinje细胞的小脑细胞,遗传综合征通常包括亚本特征。在实验室中,细胞显示有几个特征,可以帮助解释ASD在分子水平上的发展方式。

由波士顿儿童翻译研究中心的主任Mustafa Sahin领导的团队报告了今天在期刊上的调查结果 分子精神病学.

TSC,一种罕见的病症,其中良性肿瘤在体内多个器官中生长,与所有病例的大约一半的ASD相关。先前的脑尸检表明,TSC的患者以及ASD的患者减少了紫癜细胞的数量,主要类型的神经元传递出小脑。在2012年的鼠标研究中,Sahin及其同事在Purkinje细胞中击败了TSC基因(TSC1),并在小鼠中发现了社会缺陷和重复行为,以及细胞的异常。

在新论文中,Sahin和同事将他们的观察到人类,研究衍生自三名TSC患者的浦吉杰细胞(两种也有ASD症状,并且所有三个也有癫痫症)。

“发育性,干细胞衍生的神经元接近胎儿,重新携带细胞的早期分化,”纸张的第一个作者Maria Sundberg说。

神经元异常

制作细胞,Sundberg首次创建诱导 来自患者 或者 ,然后将这些分化为 最后留下菲林特细胞。然后,该团队将它们与衍生自未受影响的人(父母或性别匹配的对照)和使用CRSPR-CAS9基因编辑纠正其TSC突变的细胞来将其与衍生的Purkinje细胞进行比较。

“我们看到了变化,”Sahin说。 “细胞比控制单元更大,火焰少于控制单元 - 正是我们在鼠标模型中看到的内容。”

与TSC遗传缺陷的Purkinje细胞难以区分神经祖细胞,表明TSC可能损害小脑组织的早期发展。在检查时,患者衍生的尿kinje细胞显示枝晶中的结构异常(突起神经元用于引起信号的突出,突触的发育受损的迹象(与其他神经元的结)。

TSC Purkinje细胞还显示出称为MTOR的细胞生长途径的过度激活。因此,该团队用雷帕霉素处理细胞,临床上已经在TSC中使用的MTOR抑制剂,以降低TSC相关肿瘤的大小并防止与TSC相关的癫痫发作。

添加到培养物中的患者衍生的细胞中,雷帕霉素使得更加紫癜前体细胞的发育,改善了它们的突触的功能并增加了他们的火力倾向。

最后,研究人员还比较了来自TSC患者与对照的Purkinje细胞中基因“打开”的基因。出乎意料地,患者衍生的细胞显示出降低的FMRP生产,一种与脆弱X综合征有关的蛋白质,常见的ASD和智力残疾。众所周知,FMRP有助于调节突触功能,因此它可能有助于在TSC中运行的purkinje细胞中看到的异常。

“这些条件可能有一个常见的下游途径,”Sahin说。

分析还表明,在突触处的神经元至神经元通信中的两种蛋白质的产生降低:突触甘油和谷氨酸受体蛋白。

学习自闭症的平台

该研究是使用TSC患者自己的干细胞创建人类purkinje细胞的研究。在未来的研究中,Sahin和同事希望产生更多的患者衍生 探讨单独TSC患者与也有ASD的患者之间的差异。此外,他们希望使用PurikinJe细胞平台研究其他与X和Shank3突变,包括脆弱相关的遗传疾病,并测试潜在药物。 Sundberg还计划为仿古制造其他类型的神经元。

“看着细胞类型的变化非常重要,”Sundberg说。 “在TSC中,我们知道,在不同的细胞类型中,突变导致不同的效果。”



信息信息: 分子精神病学

引文: 实验室生长的人体小脑细胞产生自闭症的线索(2018年2月16日) 检索到6月3日2021年6月3日 from //xasqxhb.com/news/2018-02-lab-grown-human-cerebellar-cells-yield.html
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