十月17,2018

工程化酶消除了临床前测试中的尼古丁成瘾

Scripps Research的科学家已经成功地在啮齿动物中测试了一种潜在的新型戒烟方法。

在网上发表的一项研究中 科学进步 2018年10月17日,科学家们给予了尼古丁依赖性 一种经过工程改造的酶,可在到达大脑之前先分解血流中的尼古丁。治疗迅速降低了动物摄取尼古丁的动机,扭转了它们对尼古丁的依赖迹象,并阻止了它们再次获得尼古丁使用时的复发。

首席研究员奥利维尔·乔治(Olivier George)说:“这是一种非常令人兴奋的方法,因为它可以减少尼古丁的依赖性而不会引起渴望和其他严重的戒断症状,​​并且它在血液而不是大脑中起作用,因此其副作用应该最小。” D.,Scripps Research副教授。

尼古丁依赖性使吸烟者吸烟,尽管它对他们的健康造成了所有伤害。研究人员估计,大约60%的尝试卷烟的人最终会成为日常吸烟者-大约75%的日常吸烟者戒烟后会复发。

长期以来,通过防止烟草烟雾中的尼古丁到达大脑来逆转尼古丁依赖性一直被认为是一种有前途的策略。然而,先前的努力尚未产生降低尼古丁血液水平足以有效的药物。

在这项研究中测试的酶NicA2-J1是恶臭假单胞菌产生的一种天然酶。它经过修改,以优化其功效,在血液中的停留时间以及其他药理特性-由Scripps Research的化学教授Kim Janda博士,Ely R. Callaway,Jr。的实验室完成。 Janda及其同事在过去几年中发表的研究表明,NicA2-J1可以强烈降低啮齿动物的尼古丁血药浓度,并且在简单的尼古丁依赖性大鼠模型中有效。

对于这项新研究,研究人员在乔治实验室开发的更复杂的动物模型中测试了该酶,该模型可以更好地模拟人类吸烟者对尼古丁的依赖。

在一组实验中,实验大鼠每天在腔室内度过21个小时(共12天),在那里他们可以按下操纵杆以向自己静脉内注射尼古丁。通过这种方式,他们学会了自我管理尼古丁,并开始依赖尼古丁。在12天之后,他们每48小时才获得尼古丁摄入量,这使他们在进入期间之间会出现戒断症状,​​并且一旦重新获得进入,就会增加摄入量(这是加深瘾的经典标志)。

接受最高剂量NicA2-J1(10 mg / kg)治疗的动物在可能的情况下继续自行施用尼古丁,但表现出极低的尼古丁含量 与未接受该酶的对照相比,该分子的分子量更小。的迹象 与未经治疗的对照组相比,在无接触期,相应地降低了对疼痛和侵略性行为的敏感性。

研究第一作者,乔治博士后研究员Marsida Kallupi博士说:“就好像他们在抽20支香烟,但只接受一到两支尼古丁剂量,这使他们的戒断过程变得不那么严重了。”实验室。

令人惊讶的是,甚至NicA2-J1对服用尼古丁的大鼠的急性作用也是良性的。通常,当动物高度依赖尼古丁时,接受突然阻断所有尼古丁活性的药物会触发 马上。乔治说:“这就像退出'冷火鸡'一样,这个话题会让人感到恐惧。” “但是,这种酶的独特之处在于它能去除足够量的尼古丁以降低依赖性水平,但留下的糖分足以阻止动物严重戒断。”

尼古丁依赖的另一个标志之一是尽管有严重的不良后果,但仍继续寻求尼古丁-对人类吸烟者造成的后果包括肺功能和身体健康的短期损害,以及癌症,心脏病,中风和许多其他疾病。 George,Kallupi及其同事表明,NicA2-J1可以减少成瘾大鼠对尼古丁的强迫冲动。当每个尼古丁杠杆操纵杆也给脚部带来30%的电击机会时,与未治疗的对照组不同,NicA2-J1处理的大鼠迅速降低了其杠杆操纵杆的压力。

科学家们模拟了 ,禁欲后复发的易感性:将老鼠从尼古丁中撤离10天,然后给他们注射尼古丁以重新唤醒对药物的渴望,并通过杠杆按压恢复通路。用这种方法灌注的未经处理的大鼠,经NicA2-J1处理的大鼠大量增加了杠杆压力,远没有那么大。当研究人员用一种诱导压力的药物触发复发,模仿了压力导致人类复发的方式时,就看到了NicA2-J1的相同有益作用。

在临床前测试中获得如此令人鼓舞的结果后,斯克里普斯研究小组现在希望将NicA2-J1应用于人体临床试验。在此之前,科学家将做进一步工作以优化NicA2-J1的药物特性。他们还计划在大鼠体内对缬沙酸(Chantix)进行测试,该物质可阻断 在大脑中的活性,目前被认为是最有效的戒烟药物。



更多信息: M. Kallupi等人,“酶促方法可以逆转尼古丁的依赖性,减少强迫性摄入,并防止复发。” 科学进步 (2018)。 advances.sciencemag.org/content/4/10/eaat4751
期刊信息: 科学进步

Provided 通过 斯克里普斯研究所
引文: 工程化酶可在临床前测试中消除尼古丁成瘾(2018年10月17日) 2020年10月30日检索 from //xasqxhb.com/news/2018-10-enzyme-nicotine-addiction-preclinical.html
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