2020年7月27日

保护β细胞免受压力可能预防1型糖尿病

当人自身的免疫系统破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞时,就会发生1型糖尿病。近年来,科学家们学会了如何生长大量的替代β细胞,但是研究人员仍在尝试许多选择来保护这些细胞免于免疫攻击。乔斯林糖尿病中心的研究人员现在发现了一种不寻常的策略,该策略最终可能有助于保护这种移植的β细胞或减缓疾病的最初发作。

鼠标模型和模型研究 已经表明,靶向称为肾酶的蛋白质可以保护 乔斯林(Joslin)免疫生物学部门的研究人员,哈佛医学院医学副教授,共同资深作者,在描述该研究工作的论文上说,通过加强抗压力来抵抗自身免疫攻击 自然代谢.

共同资深作者Peng Yi博士及其同僚Kissler还证明,现有的FDA批准药物可抑制肾酶并增加β的存活率 在那些实验室模型中。

胰岛细胞和再生生物学科的助理研究员基斯勒和伊说,乔斯林的研究与越来越多的证据表明,β细胞自身的功能性问题可能有助于引发1型糖尿病的自身免疫攻击。基斯勒解释说:“您可能拥有使β细胞功能失调的基因,并且更容易成为免疫系统的靶标。”

该研究始于基斯勒和易建联之间关于走廊的闲聊,内容涉及保护β细胞免受自身免疫攻击的潜在方法。两人最终发起了一场大胆的赌博,一次尝试一次,通过基于CRISPR基因编辑方法的筛选技术和来自非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的β细胞系来一次抑制整个基因组中的基因。可以模拟1型糖尿病。 “整个基因组CRISPR筛选是发现新靶标的有力工具,我们希望它能帮助我们找到保护β细胞的任何突变,” Yi说。

存活的β细胞的CRISPR筛选产生了十几个感兴趣的基因。最引人注目的是肾酶基因,以前的研究表明它与1型糖尿病有关。

接下来,研究人员创建了NOD小鼠β细胞,其中一些具有功能“敲除”了肾酶基因,而有些则没有。他们将这些细胞移植到患有自身免疫性糖尿病的NOD小鼠身上。

完整的β细胞死亡,但肾酶敲除细胞存活下来。基斯勒评论说:“这是一个非常黑白的研究模型。” “如果牢房没有受到保护,它们就会消失。”

然后,研究人员开始寻找缺乏肾酶基因的细胞是否引起了盘中T免疫细胞(带动自身免疫攻击的先导)反应减弱。科学家发现,一种类型的T细胞攻击这些基因敲除细胞的可能性要小于攻击正常的β细胞的可能性。

但是,什么在减缓这种自身免疫攻击?

在分析β细胞存活的早期工作中,Yi分析了细胞如何响应称为内质网(ER)应激的疾病。现在,当研究小组尝试了将ER应激引入培养皿中的小鼠β细胞的三种方法时,研究人员发现,肾脏酶突变可以预防这种情况。

在下一步中,要查看人类细胞中是否存在相同的机制,研究小组与哈佛大学干细胞与再生生物学系的道格拉斯·梅尔顿(Douglas Melton)共同创建了人类β细胞,用于在培养皿中进行类似测试。基斯勒说:“再次,我们发现肾酶敲除可以保护细胞抵抗内质网应激。”

肾酶的功能尚不清楚,但Yi和Kissler知道该蛋白是一种酶(通常可以被 ),而其他科学家则制作了该蛋白质的三维晶体结构图。

乔斯林的研究人员想知道这张图是否会为发现可能靶向肾病的化合物提供线索,因此,乔斯林的研究人员开始与麻省大学医学院的Celia Schiffer合作。该大学基于结构的药物设计核心设施的结构生物学家很快注意到,肾酶与另一种被现有药物抑制的酶非常相似,其中包括一种被称为药典的药,该药被药典管理局近60年前批准用于治疗高血压。

基斯勒说,乔斯林的研究人员在他们的小鼠移植模型中测试了精氨酸,发现该药物对β细胞的保护非常好。科学家们在小鼠β细胞中对其进行了研究,结果表明,精氨酸确实在抵抗内质网应激。在人体细胞实验中,精氨酸还显示出保护作用。

Kissler和Yi希望在一项临床试验中测试Pargyline,以观察它是否能减缓少数患者新发1型糖尿病的进展。基斯勒说:“由于它已经获得了FDA的批准并且是安全的,因此这将是检验我们在小鼠和人类细胞中观察到的保护作用是否能在人类中成立的最佳方法。”如果研究结果继续是积极的,他们的下一个目标将是寻求行业支持,以开发一种小分子药物,该药物提供的保护性比Pargyline更好。



更多信息: 基因组规模的体内CRISPR筛选将RNLS确定为1型糖尿病的β细胞保护靶点, 自然代谢, DOI:10.1038 / s42255-020-0254-1 , www.nature.com/articles/s42255-020-0254-1
期刊信息: 自然代谢

Provided 通过 乔斯林糖尿病中心
引文: 保护β细胞免受压力可能预防1型糖尿病(2020年7月27日) 2021年1月8日检索 from //xasqxhb.com/news/2020-07-beta-cells-stress-diabetes.html
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