2020年7月22日

研究人员跟踪了保护抗炎的代谢酶

酶ADA2,对每种代谢活性的更好,抑制炎症性血液血管肌。信贷:拉霍纳免疫学研究所

刮你的膝盖,你会看到伤势周围出现一些红色的浮肿。这是炎症,它由免疫系统驱动。

刮刮的炎症是轻微的,但关节周围的炎症 - 由于类风湿性关节炎等疾病 - 可能是令人难以置信的痛苦。血管内和周围的炎症可以致命。

现在,La Jolla免疫学研究所(LJI)的科学家们的一项新研究表明,先前明显的酶实际上抑制血管中的炎症。该研究提供了治疗DADA2的潜在路径,与川崎病类似的儿童炎症血管疾病。

“这一切都是不明的,因为很长一段时间,这是一个非常误解的酶,”Lji和新研究的高级作者副教授索尼娅·沙姆纳说 科学推进。 “但我们表明,这种酶的代谢活性ADA2对于抑制了两者的免疫系统非常重要 。“

将神秘的酶与炎症联系起来

Sharma的实验室致力于揭示最早的细胞和分子起源。她的工作导致她专注于基质 ,它可以作为细胞损伤,转化或感染的结果引发炎症。这组细胞包括 那条线你的血管系统。因为内皮细胞与您的血液恒定接触,所以当检测病毒,细菌,肿瘤细胞或组织损伤时,它们处于良好的位置。这种早期检测被称为 ,它形成了下游炎症的基础。

“我们认为基质细胞的感应早期致病威胁的能力可能对最初协调和发展下游的幅度,持续时间和质量非常重要 ,“Sharma说,”并最终确定免疫反应是否是保护性或致病性质。“

Sharma和她的同事看着一群与狼疮的自身免疫疾病有关的一组无声的人类疾病基因,这些疾病都引起了多器官系统性炎症或血管炎。所有疾病都与单基因突变相关联,但在大多数情况下,没有人没有咬合每个突变如何影响先天免疫系统。对于新的研究,研究人员询问了任何疾病联系基因是否发挥了作用 通过启动先天免疫反应来响应威胁。

他们的搜索使它们导致了一种名为ADA2的酶,其在ADA2缺乏症(DADA2)中突变,并且其损失刺激了ADA2缺陷的内皮细胞和称为单核细胞的白细胞中的鲁棒天生的免疫应答。

研究人员感兴趣。尽管ADA2被牵连作为感染和炎症的生物标记,但ADA2未被认为是免疫系统中的功能性玩家。相反,这种具有代谢酶活性的该蛋白质被认为大多数是多余的,其表弟ada1分解了称为嘌呤核苷的免疫调节分子。沙姆拉说,阿达2被误解了。

“长期以来,Ada2被忽略了 - 没有人认为它做了什么,”沙尔邦说。 “我们现在所知的是,ADA1和ADA2都在调节嘌呤核苷的生物活性方面发挥更细致的作用,这是一种强大的信号分子 。“

事实上,2014年的两项研究将ADA2的遗传丧失联系到炎症状况DADA2,这是一种儿童出现的血管炎综合征。新的研究给了Sharma进一步调查Ada2在炎症中的功能作用的推动力。

Sharma和她的同事表明,ADA2酶活性自然抑制了所谓的1型干扰素β的细胞因子的产生天生免疫应答。虽然1型干扰素β是针对病毒感染和癌症的保护分子,但是1型干扰素β导致有害炎症,如DADA2和狼疮所见。

Sharma实验室的新发现是第一个表明ADA2的代谢酶活性可以发挥调节血管炎症的作用。 “损失ADA2驱动代谢失调,反过来又驱动了免疫失调和炎症,所以我们最终确定了新的免疫代谢轴,”沙尔邦说。

最后Ada2在疾病中的作用是有道理的。

改善人类健康的新道路

Sharma表示,更好地了解ADA2和嘌呤核苷代谢可以为治疗DADA2和其他类型的多器官全身炎症打开新疗法的大门。她认为,靶向这些疾病的根源可能需要基因治疗方法或骨髓移植在不能使酶本身的患者中重组ADA2。

“我认为我们的研究表明必须追究最简单的治疗来纠正代谢的失呼量 - 我们必须重建这个特殊的 患者的活动最终,“Sharma说。

潮流计划进一步研究人类细胞中的ADA2功能,并在ADA2缺乏的体内模型中发展。她还看到了ADA2研究和Covid-19研究之间的联系。

Sharma的实验室目前正在研究新的冠状病毒如何感染基质内皮细胞和参与刺激身体天生的免疫反应的其他细胞。他们希望阐明病毒性发病机制如何与血管并发症有关,最近描述的儿童(MIS-C)的多系统炎症综合症有关,这与川崎有相似之处 和达达2。通过跟踪Covid-19患者血液中的ADA2活性和嘌呤核苷水平,Sharma的实验室可能能够看到病毒是否真的瞄准血管系统。

“我们现在正在研究Covid患者,看看ADA2活动或嘌呤核苷的变化,”Sharma说。

更多信息: 细胞外嘌呤核苷的细胞感测触发先天IFNβ反应, 科学推进 (2020)。 DOI:10.1126 / sciadv.aba3688

信息信息: 科学推进

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