2020年8月14日

研究发现流行的抗抑郁药起作用的分子事件

一些高效药物也很神秘。抗抑郁药被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或SSRI就是这种情况:它们是重度抑郁症的最常见治疗方法,已经存在40多年了,但科学家仍不确切知道它们的工作原理。

还不知道为什么每三名患者中只有两名对SSRI治疗有反应,或者为什么药物通常需要几周的时间才能治疗-当您要治疗可能导致睡眠障碍的失能性情绪障碍时,这是一个重大缺陷,食欲不振甚至自杀。

洛克菲勒(Rockefeller)科学家团队的最新研究有助于阐明SSRI如何抗击抑郁症。他们的工作发表于 分子精神病学,有一天可以预测谁将对SSRI做出反应,而哪些人将不做出反应,并减少药物起作用的时间。

脑筋急转弯

重度抑郁症(也称为临床抑郁症)牢固地扎根于生物学和生物化学。患有这种疾病的人的大脑显示出低水平的某些神经递质,一种使神经元彼此交流的化学信使。并且研究已将抑郁症与脑容量的变化和神经回路受损联系在一起。

长期以来,科学家一直知道SSRI会迅速增加神经递质血清素的可用量,从而导致远远超出大脑化学反应的变化:研究表明,这些药物可通过增强大脑与生俱来的自我修复和重塑能力,帮助逆转与抑郁症相关的神经系统损害,一种称为可塑性的特征。然而 SSRI如何运作的魔力仍然是个谜。

已故的保罗·格林加德(Paul Greengard)的分子和细胞神经科学实验室的研究人员着手追踪由处方最广泛,最有效的SSRI之一氟西汀(也称为百忧解)引发的分子事件链。特别是,他们想看看是否可以将药物的作用与基因表达的特定变化联系起来。

在高级研究助理Revathy Chottekalapanda的带领下,研究小组用氟西汀治疗小鼠28天,然后测量了动物的生化和 给毒品。他们在易患焦虑症的小鼠品系中进行了这些实验,这些小鼠品系具有许多优势,包括以下事实:“除了像抑郁症一样,焦虑症的改善也是抗抑郁药反应的良好指标,” Cottekalapandad说。

通过行为测试和实时RNA分析的组合,研究人员能够监测动物对药物的反应时其行为和基因表达的变化。在治疗的第9天,事情开始变得有趣起来:称为c-Fos的基因的活性开始显着增加,到第14天,小鼠表现出明显的行为改变-例如,它们四处走动,并采取即使转移到新的环境中,对食物也很感兴趣。 Chottekalapanda说,时机非常出色,因为它与人类患者治疗中已确立的里程碑相吻合。

她说:“例如,治疗9天后自杀率下降,人们在两到三周后往往会感觉好些。”

事实证明,c-Fos有助于创建所谓的转录因子AP-1,该因子通过与特定基因结合而激活特定基因。因此,这些分子的突然出现提出了几个新问题:AP-1激活哪些基因?是什么首先触发了AP-1的生产?整个事件序列如何最终克服抑郁症?

多米诺骨牌效应

Chottekalapanda和她的同事们首先分析了小鼠的大脑皮层(该大脑先前被证明对抗抑郁反应至关重要)的皮质,寻找可能与AP-1结合的基因和DNA结合蛋白的变化。他们特别关注9天的标记,发现小鼠基因的变化,而人类基因与抑郁症和抗抑郁药物反应有关。

向后走去,研究小组能够识别出刺激生产AP-1本身的特定分子,称为生长因子,以及它们起作用的途径。综上所述,这些结果详细描绘了氟西汀和其他SSRI的工作原理。

首先,药物增加了大脑中可用的5-羟色胺的量。这触发了分子链反应,最终使脑细胞增加了AP-1的产生,这种作用仅在治疗的第9天才开始显现。然后,AP-1会启动几个促进神经元可塑性和重塑的基因,从而使大脑逆转与抑郁症相关的神经系统损害。两到三周后,可以看到并感受到这些变化的再生效果。

Chottekalapanda说:“我们第一次能够以特定于时间和序列的方式将许多分子参与者聚集在犯罪现场。”

为了证实其SSRI反应的分子模型,Chottekalpanda和她的研究小组为用氟西汀治疗的小鼠提供了一种额外的物质,该物质旨在阻断AP-1产生所必需的一种途径。

结果令人震惊:当研究人员阻止小鼠产生AP-1时, 被严重钝化。此外, 分析表明,阻断AP-1的形成会部分逆转一些负责抗抑郁反应的基因的激活。

一句话:可塑性

团队的发现可能会产生深远的影响。例如,AP-1靶向的基因可以用作生物标记,以预测特定患者是否会对SSRI治疗产生反应。氟西汀反应中涉及的分子特征可能会成为药物的靶标,以提高抗抑郁药治疗的功效,甚至可能减少SSRI发挥作用所需的时间。

为此,Chottikalapanda已经在进行实验,以弄清AP-1生产推迟9天的确切原因。她还想知道在不对SSRI做出反应的人群中这些分子分子是突变的还是不活跃的,并确切地发现 AP-1对氟西汀的调节作用会促进神经元的可塑性。

最后的难题可能被证明特别重要。抑郁症不是唯一可以通过激发大脑的先天治愈能力来治愈的疾病:Chotkalapanda怀疑抗抑郁药(如氟西汀)激活的可塑性促进途径可能被用于治疗其他神经系统疾病和神经退行性疾病,例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏病。

“如果我们能弄清它们的作用,我们就有可能开发出治疗方法,以扭转所涉及的损害,而不仅仅是 而且还有其他神经系统疾病。”她说。



更多信息: Revathy U. Chottekalapanda等。 AP-1控制p11依赖性抗抑郁药反应, 分子精神病学 (2020)。 DOI:10.1038 / s41380-020-0767-8
期刊信息: 分子精神病学

Provided 通过 洛克菲勒大学
引文: 研究发现流行的抗抑郁药起作用的分子事件(2020年8月14日) 2021年1月7日检索 from //xasqxhb.com/news/2020-08-uncovers-molecular-events-popular-antidepressants.html
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