September 3, 2020

脑细胞死亡在als,痴呆症与核中的关键生化运输结构丢失

长期以来,研究人员旨在准确地解释与肌萎缩侧面硬化(ALS)和额定仪性痴呆症相关的最常见的遗传突变引起神经细胞的死亡。现在,Johns Hopkins医学研究人员报告了新的证据表明,突变慢慢地破坏了细胞控制中心的蛋白质,酶和其他材料的重要传输系统,这是最终杀死脑和脊髓内神经元的过程。

研究人员说他们的发现,于7月15日在线描述 神经元 ,证实途径作为为ALS和第二种最常见的痴呆症开发新治疗的途径。影响估计的30,000名美国人的ALS是一种浪费的疾病,其中神经元涉及控制肌肉和运动,死亡。患病的人慢慢失去移动,吞咽和呼吸的能力。终身痴呆症,估计折磨高达60,000名美国人,标志着阿尔茨海默病的症状,抢劫记忆,学习能力,人格和情绪稳定。任何疾病都没有建立的治疗方法。遗传突变C9ORF72呼叫C9短暂,在约40-50%的人群中发现,遗传性ALS的约40-50%,约有12%的人患有遗传态颞态痴呆。

“我们认为这种普遍变异的方式就像是一辆新车的第一个划痕,如果放开时间过时,将整车生锈,直到它不起作用,”杰弗里·罗斯坦,博士,博士道,博士说道大脑科学研究所和罗伯特帕尔德·霍尔特帕德州的罗伯特·帕德拉德·科技学院医学院神经内科教授。

从Rothstein的实验室的过去的工作证明,许多神经变性疾病(包括ALS)中的共同机制是破坏酶,RNA和蛋白质的运输,并从神经细胞核中脱离含有遗传密码的对照中心。当这种运输被堵塞时,神经元随着时间的推移而死亡。这些小分子在核中移动到数千孔,被称为 ,各自由30种不同种类的蛋白质构建块组成,称为核锁骨。

在进一步了解该过程中,新的研究由Alyssa Coyne,博士学位领导,罗斯坦实验室的博士后研究员,为30个核奥蛋白蛋白的23个添加了微小的化学标签,使他们能够看到核心毛孔使用超分辨率显微镜。

然后他们比较了 健康神经元的交通与患有C9 ALS /痴呆引起的突变的人的神经元。在C9神经元中,研究人员表示,它们始终如一地看到了八个不同核磁素的水平,这表明孔隙缺失这些核话“位和碎片”,导致后一种细胞中的运输途径破坏。

使用细胞工程的标准工具,研究人员加入了八个核偶姻基因中的每一个,以产生更高水平的核致核苷蛋白,从而“重建”在C9细胞中的孔与ALS /痴呆引起的突变。他们发现,添加了编码POM121核毒素的基因,也是所有七个核孔的水平,并恢复细胞材料的运输进出核。

“通常,当你将C9神经元进行压力时,他们会死。但是,当我们加回缺少的POM121时,孔子”重建“,C9神经元在压力时没有死亡,”Rothstein说。根据研究人员,POM121是一种结构蛋白质,其将核孔的内环和外圈连接并将它们锚固在核膜中。

C9 Als / Demendia突变以何种方式导致这种伤害核孔? C9 Als /痴呆突变是由DNA字母GGGGCC的重复序列引起的。该DNA序列转化为使RNA“重复”的RNA,其异常过程,其对几种不同蛋白质的指令发出了几种不同的蛋白质序列。研究人员没有确定RNA重复或蛋白质是否重复,导致疾病的后期进展,Rothstein笔记。

为了了解具有C9 ALS /痴呆引起的突变的神经元中RNA或蛋白质重复,导致核毛孔分开,研究人员检查了一种具有除去整个C9ORF72 DNA序列的神经元。如果没有这种DNA序列,神经元不能使RNA或蛋白质自身重复。然后它们以各种组合的蛋白质重复添加,虽然这些蛋白质重复在细胞中,但它们发现蛋白质重复不会影响核OOPOORIN 水平。另外,它们在这些神经元中添加了RNA重复,而没有C9 DNA,发现相同的减少的核常蛋白蛋白 来自Als / Dementia患者C9突变。

“这一发现证实,靶向RNA的药物在C9突变的人中重复的药物可能是治疗ALS或患者的方法 通过干扰“生锈”过程,“杜诺斯说。”有希望的是,临床试验中有几种药物,通过与它们结合并将它们作为ALS的治疗来靶向RNA重复。“



更多信息: Alyssa N. Coyne等人。 G4C2重复RNA引发POM121介导的C9ORF72 ALS / FTD中的特定核致核苷的介导的降低, 神经元 (2020)。 DOI:10.1016 / J.NEURON.2020.06.027
信息信息: 神经元

引文 : 脑细胞死亡在Als,痴呆症与核心丧失关键生化运输结构(2020年9月3日)相关联 检索2021年5月20日 from //xasqxhb.com/news/2020-09-brain-cell-death-als-dementia.html
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