2020年9月1日

有效的癌症免疫疗法还与调节细胞“自杀”基因有关

约翰霍普金斯大学医学院的研究人员增加了证据,证明负责关闭细胞天然功能的基因"自杀" signals may also be the culprit in making 乳腺癌 和 melanoma 细胞 resistant to therapies that use the 免疫系统 to fight 癌症 . A summary of the research, conducted with mice 和 human 细胞 , appeared Aug. 25 in 细胞报告.

当名为BIRC2的基因被送入过驱动状态时,它会产生过多或“过表达”的 。这种情况发生在大约40%的乳腺癌中,尤其是致命性更高的三重阴性乳腺癌,目前尚不清楚该基因在黑素瘤中过表达的频率。

研究人员说,如果进一步的研究确认并完善新发现,BIRC2的过表达可能是 ,进一步推进在这一癌症治疗领域的精准医学工作。这种标记可能会警告临床医生,可能需要结合使用阻断基因活性的药物和免疫疗法药物,以形成有效的混合物来杀死某些对治疗有抵抗力的患者的癌症。 通过多种途径逃避免疫系统,因此我们的目标是在我们的工具箱中寻找其他药物,以补充目前使用的免疫疗法药物。”遗传医学医学博士C. Michael Armstrong教授Gregg Semenza说道约翰·霍普金斯大学医学院的儿科,儿科,肿瘤学,医学,放射肿瘤学和生物化学专业,约翰·霍普金斯大学细胞工程研究所血管计划主任。

Semenza因发现指导细胞如何适应低氧水平的基因而获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。

2018年,Semenza的团队证明低氧本质上将癌细胞塑造成生存机器。缺氧提示癌细胞通过激活免疫系统上的识别系统或“吃我”信号来激活三个基因,以帮助它们逃避免疫系统。一种叫做CD47的细胞表面蛋白是唯一一种“巨噬细胞”信号,它阻止由巨噬细胞免疫细胞杀死癌细胞。其他细胞表面蛋白PDL1和CD73阻止被称为T淋巴细胞的免疫细胞杀死癌细胞。

这些超级幸存者癌细胞可以部分解释为何Semenza说,为什么只有20%至30%的癌症患者会对增强免疫系统靶向癌细胞能力的药物产生反应。

对于当前的研究,Semenza和他的团队基于波士顿达纳法伯癌症研究所的研究人员鉴定出的325种人类基因进行了分类,这些蛋白质的蛋白质产物在黑色素瘤细胞中过表达,并且与帮助癌细胞逃避癌症的过程有关。免疫系统。

Semenza的研究小组发现,其中38个基因受转录因子HIF-1的影响,后者调节细胞如何适应缺氧。 38个细胞中有BIRC2(含杆状病毒IAP重复序列2),已知可防止细胞“自杀”或凋亡,本质上是一种程序性细胞死亡形式,可阻止癌症的这种未经检查的细胞生长特征。

BIRC2还阻止细胞分泌能吸引免疫细胞(例如T细胞和自然杀伤细胞)的蛋白质。

首先,通过研究人类的BIRC2基因组 Semenza的小组发现,低氧条件下,低氧蛋白HIF1和HIF2直接与BIRC2基因的一部分结合,从而确定了促进BIRC2基因蛋白产生的直接机制。

然后,研究小组研究了在老鼠体内注射了基因改造后几乎不包含BIRC2基因表达的人类乳腺癌或黑色素瘤细胞后,它们在小鼠中如何发展。在注射了缺乏BIRC2表达的癌细胞的小鼠中,形成肿瘤所需的时间更长,大约三到四周,而在小鼠中形成肿瘤的典型时间是两周。

由不含BIRC2的癌细胞形成的肿瘤的水平也高达一种称为CXCL9的蛋白质的水平的五倍,CXCL9是一种将免疫系统T细胞和自然杀伤细胞吸引到肿瘤位置的物质。肿瘤形成的时间越长,在肿瘤内部发现的T细胞和自然杀伤细胞就越多。

Semenza指出,在肿瘤中发现大量免疫细胞是免疫疗法成功的关键指标。

接下来,为了确定免疫系统是否对他们所见到的停滞的肿瘤生长至关重要,Semenza的团队注射了不含BIRC2的黑色素瘤和乳腺 繁殖出无功能的小鼠 。他们发现,肿瘤在大约两周内以与典型肿瘤相同的速度增长。 Semenza说:“这表明与BIRC2丢失相关的肿瘤生长速率下降取决于向肿瘤募集T细胞和自然杀伤细胞。”

最后,Semenza和他的团队分析了植入人类乳房的小鼠 或产生BIRC2或被设计为缺乏BIRC2的黑色素瘤。他们给患有黑素瘤肿瘤的小鼠提供了两种经FDA批准用于人类的免疫疗法,并用一种​​免疫疗法药物治疗了患有乳腺肿瘤的小鼠。同时 类型的免疫疗法药物仅对缺乏BIRC2的肿瘤有效。

Experimental drugs called SMAC mimetics that inactivate BIRC2 和 other anti-cell 自杀 proteins are currently in clinical trials for certain types of 癌症 s, but Semenza says that the drugs have not been very effective when used on their own.

Semenza说:“这些药物对于改善BIRC2水平高的肿瘤患者对免疫治疗药物的反应可能非常有用。”



更多信息: Debangshu Samanta等人,BIRC2表达削弱了抗癌免疫力和免疫疗法的功效, 细胞报告 (2020)。 DOI:10.1016 / j.celrep.2020.108073
期刊信息: 细胞报告

引文 : 有效的癌症免疫疗法进一步与调节细胞“自杀”基因有关(2020年9月1日) 2021年1月8日检索 from //xasqxhb.com/news/2020-09-effective-cancer-immunotherapy-linked-cell.html
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