2020年10月21日

新研究支持“癌症环境免疫疗法”的概念

阻断免疫细胞中称为TGF-β的分子的作用(右)会触发小鼠肿瘤中的细胞死亡(蓝色)。图片来源:纪念斯隆·凯特琳癌症中心

尽管基于免疫的癌症治疗取得了显著成功,但并非所有人都对这些方法有反应,而且确实会复发。世界各地的研究人员都在竞相寻找提高接受免疫疗法的人的治疗效果的方法。但是,纪念斯隆·凯特琳纪念馆(Sloan Kettering)科学家的新发现表明,他们可能过于狭focusing地关注这个问题。

斯隆·凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的免疫学家Ming Li表示,大多数现有的免疫治疗方法(包括检查站封锁和CAR T疗法)旨在促使免疫系统发现并杀死癌细胞,这是对该疾病的一种正面攻击。

但是肿瘤还需要支持环境-安全港-在其中生长和繁衍。李博士说:“他们需要能为他们提供营养的血管的支持。”

摧毁这些安全港会成为与这个内部敌人作战的间接方式吗?李博士认为答案是肯定的。10月21日,他在该杂志上发表了两篇论文 性质 支持这一概念。

他说:“我们知道免疫系统非常擅长识别有害入侵者并精确地攻击它们。” “但这不是我们唯一的方式 保护我们免受威胁。它还能促进受损组织的愈合,使病原体无法在体内生根。我们现在表明,后者的作用也可以参加抗癌斗争。”

李博士和他的同事发现,通过鼓励他们可以阻止小鼠中的癌症 开始肿瘤周围的伤口修复过程。在此过程中,滋养癌症的血管被修剪掉,癌细胞饿死并死亡。李医生称之为“癌症环境免疫疗法”。

伤口和癌症

要了解伤口愈合如何有助于遏制癌症,请考虑有人受伤(例如用刀割伤)会发生什么。早期,该部位发红,发红,肿胀。在伤口愈合的这一阶段,血管扩张,免疫细胞涌入以对抗可能引起感染并清除碎片的敌人。但是后来,伤口充满了新的组织,炎症消退了。

伤口愈合过程中的重要角色是称为TGF-beta的分子,该分子的存在随着炎症周期的增加而减弱。在癌性“伤口”的情况下,TGF-β持续存在,并使癌症的生长恶化。相反,阻断其作用可抑制肿瘤的发展。先前的研究表明,后者的作用取决于称为T细胞的免疫细胞。

李博士和他的团队希望了解更多有关在阻断TGF-beta时哪些T细胞与抑制癌症生长有关的信息。他们最初怀疑称为CD8 T细胞或“杀手” T细胞的T细胞子集可能是抑制肿瘤发展的原因。但是,当他们从小鼠的CD8细胞中遗传去除TGF-β受体时,它对癌症的生长没有影响。

接下来,他们问是否称为CD4 T细胞或“辅助” T细胞的其他T细胞子集可以解释癌症抑制现象。确实,从基因上去除CD4 T细胞中TGF-β的受体可显着降低小鼠的癌症生长。

在这种情况下,CD4 T细胞如何有助于癌症控制?李博士及其同事发现,这些细胞促进了肿瘤周围的伤口愈合。作为此过程的一部分,向肿瘤提供营养的血管会发生巨大的改建,并在肿瘤周围形成一种保护性壁,使肿瘤无法维持。

这些结果报告在第一篇 自然纸的研究表明,阻断CD4 T细胞中的TGF-beta信号传导可以激活强大的伤口愈合反应,直接对抗癌症的发展。

但是,已经在生长的肿瘤又如何呢?阻断TGF-β可以抑制它们吗?李博士和他的团队在第二套实验中探讨了这个问题,第二套实验发表于 性质 文章。

他们设计了一种基于抗体的药物,可以与TGF-β和T辅助细胞结合。他们发现这种被称为4T-Trap的药物可以显着减少小鼠的癌症。

先前阻止TGF-β作为癌症治疗的尝试并未成功,可能是因为该分子在体内具有多种作用,因此完全阻断它会引起严重的副作用,例如心脏问题,甚至出现新的癌症。但是4T-Trap将TGF-β阻断分子直接靶向CD4 T细胞,因此减少了副作用。换句话说,这是一种更有针对性的方法。

“一个激动人心的归乡”

CD4 T辅助细胞是关键参与者而不是CD8杀伤性T细胞这一事实令研究人员感到惊讶。 “如今,CD8细胞毒性T细胞能够识别 李博士说:“如果它是由T细胞介导的,那肯定是CD8 T细胞几乎成了教条。那也是我们最初的假设。但是事实并非如此。”

然而,发现并不完全是前所未有的。实际上,发现促进伤口愈合可以极大地抑制癌症的进展,这一发现与较早的研究很好地吻合。在1980年代中期,癌症研究人员Harold Dvorak在《 新英格兰医学杂志,他认为肿瘤本质上是“ 肿瘤需要正常的伤口愈合以帮助自身生长。它们通过吸收对组织损伤的免疫反应的早期阶段(例如,新血管的生长)而壮成长,但从未进入伤口愈合的后期阶段当这些 通常被修剪掉。

“通过在T辅助细胞中阻断TGF-β ,我们允许 李博士说:“我们可以治愈癌症的伤口。”

李博士认为,他的研究结果与这些早期发现相呼应,这是一次激动人心的归宿。

他提出,这种“癌症环境免疫疗法”可能是目前基于免疫的治疗方法的有力补充。 。他的实验室目前正在与MSK的医师研究人员合作,将这些新发现转化为患者。

更多信息: 刘铭等人,TGF-β抑制2型癌症的免疫力, 性质 (2020)。 DOI:10.1038 / s41586-020-2836-1

期刊信息: 性质 , 新英格兰医学杂志

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