October 6, 2020

研究人员发现白血病的耐药机制,鉴定治疗策略

类似于包装设计用于在产品周围创造保护环境,围绕人骨髓周围的细胞和流体的混合为造血或骨髓起始 - 干细胞提供了关键的保护和滋养条件。免疫细胞和其他小规模的专用组件"微环境"确保新出现的造血干细胞健康且功能性。

尽管如此,仍然是 微环境 is vulnerable to manipulation, notably in the case of 。白血病,血液形成组织的癌症,调制 骨髓利基保护和促进肿瘤细胞的存活。现在,在一项高度合作的研究努力中,寺庙大学刘易斯卡茨医学院(LKSOM)的科学家表明,这种保护环境也给予白血病细胞,BRCA1和BRCA2基因表达不充分的表达抵抗能力 被称为PARP抑制剂。这种阻力,研究人员发现,铰链对称为转化生长因子β受体(TGFßR)的分子的过表达 ,位于白血病细胞表面上。

新的研究,在线发表于10月6日在期刊 细胞报告 并涉及在美国和国外多个机构的研究人员,是首先表明通过将PARP抑制与TGFßR激酶活化的阻断,可以通过组合PARP抑制来克服对白血病中PARP抑制剂的抵抗力。

“白血病细胞通常位于身体的两个环境中,骨髓和血液中,”斯科斯基,MD,博士,DSC,微生物学和免疫学教授,癌症研究和分子副教授副教授乳房生物学,以及研究中的高级调查员。 “之前的研究表明,显示BRCA1和BRCA2蛋白缺乏的白血病细胞对PARP抑制敏感,同时在血液中循环。我们发现相同的白血病细胞对骨髓微环境的抑制剂抵抗抑制剂。”

PARP抑制剂引发了癌细胞中称为“合成致死性”的现象。它们通过关闭特定的DNA修复机制来杀死恶性细胞,特别是对具有BRCA1和BRCA2基因突变的细胞有效,其中已经禁用了DNA修复的同源重组机制。

Skorski博士及其同事研究了骨髓微环境对来自人类患者和白血病小鼠的BRCA1 / 2缺陷白血病细胞对PARP抑制剂抗性的机制影响。细胞生长在模仿骨髓微环境的温育条件下,使恶性细胞能够建立耐药性。

检查复制骨髓微环境中因子的检查确定了TGF-β1作为抵抗力的重要球员。 TGF-β1,由骨髓内氏细胞的基质细胞产生的蛋白质,激活TGFßR激酶。由于低氧水平,发现骨髓微环境中的白血病细胞对TGF-β1产生高度响应于TGF-β1,这是由于在其表面上诱导TGFßR激酶的过度表达的低氧水平。

通过TGFßR激酶含量在白血病细胞中明显升高,研究人员决定测试TGFßR激酶抑制的影响。他们观察到,通过TGF-β1阻断TGFßR激酶活化的分子处理不仅沿TGF-β1-TGFßFßC激酶轴停止信号传导,而且还涉及 对PARP抑制剂敏感。

这些观察结果通过动物进行,其中靶向TGFßR激酶恢复白血病细胞敏感性对PARP抑制剂。此外,用PARP抑制剂处理的白血病小鼠加上TGFßR激酶抑制剂在比仅与PARP抑制治疗的小鼠的时间里存活。

“我们现在发现了白血病PARP毒性抗药性的中央和本构体机制,”Skorski博士说。 “我们进一步走了一步,表明可以通过将靶向PARP和TGFßR激酶的抑制剂组合的治疗策略来克服阻力。”

Skorski博士和同事计划在临床上调查此战略。

“我们在我们最新研究中尝试的药物已经批准用于患者,”他指出。 “我们期待着未来的合作,使我们能够将我们的研究结果转化为临床诊所的组合PARP和TGFßR激酶抑制作用疗法。”



信息信息: 细胞报告

Provided by 寺庙大学
引文: 研究人员发现白血病的耐药机制,确定治疗战略(2020年10月6日) 检索到2021年5月12日 from //xasqxhb.com/news/2020-10-drug-resistance-mechanism-leukemia-treatment.html
本文件受版权保护。除了私人学习或研究目的的公平交易,没有 未经书面许可,可能会复制部分。内容仅供参考。

用户评论