2020年10月23日

问与答:扎根易碎X综合征

信用:Pixabay / CC0公共领域

在实验室中很容易发现脆弱的X综合征(FXS)(最常见的遗传性智力障碍)的病因。在电子显微镜下,受影响的X染色体表现出变形的尖端,该畸形使该疾病具有其名称并指出了致病基因的功能失常。这种疾病无法治愈,其症状包括学习不足和活动过度,并且与自闭症有关。在美国,FXS的发生率是4,000至7,000名男性中的一名,而8,000至11,000名女性中有一名。

关于FXS的大多数研究都集中在大脑的神经元上,即传递电和化学脉冲的细胞。但是十年来,塔夫茨大学医学院神经科学副教授杨永杰走了一条不同的道路,研究神经胶质细胞(特别是星形胶质细胞)的参与,这些神经胶质细胞支持神经元功能并占大脑的一半以上。在过去的一个月中,他发表在 美国国家科学院院刊 (PNAS)和 格利亚。塔夫茨现在与杨谈到他的工作。

Tufts Now:我们对FXS了解多少?

杨永杰:脆性X综合征是由编码FMRP蛋白的单个基因FMR1的突变引起的,该基因存在于所有脑细胞中,对于正常的认知发育至关重要。突变实际上并没有改变遗传密码。相反,它导致基因的一部分重复,特别是化学碱基CGG。我们都以不同数量携带这些重复。如果携带约50只或更少,则大脑发育将是正常的,但是如果重复超过200次,则将具有完整的突变,并且大脑将仅产生所需FMRP水平的10%至20%再男。 FXS的特点是在1943年,但直到1991年,也就是半个世纪之后,才发现了基因突变。

自闭症谱系障碍(ASD)与FXS有什么关系?

两者混合在一起。根据新的估计,自闭症更为普遍,每54名儿童中就有1名。据信,ASD患者中有1-6%患有FXS突变,而该突变占ASD患者最大的遗传子集。许多使用FXS的人也是自闭症。 FXS是一种学习和 ,而ASD则面临着广泛的社交和沟通挑战。

您最近的研究有哪些主要发现?

在研究 格利亚 结果表明,仅通过星形胶质细胞消除FMRP即可在小鼠中诱发FXS的某些物理症状。所以在思考 对于FXS,我们需要考虑神经胶质细胞,而不仅仅是神经元。我们的 PNAS 这篇论文令人兴奋,因为它在小鼠和人类星形胶质细胞中定义了独特的,与FMRP相关的独特途径,该通道通过mGluR5调节从星形胶质细胞到神经元的通讯,而后者是触发大脑活动的神经递质谷氨酸的重要受体。有趣的是,这种调节途径在神经元中没有发现。这也是第一个证明FMR1缺陷型星形胶质细胞中整体蛋白质表达如何变化的研究。揭示涉及FXS开发的星形胶质细胞特异性分子机制可以为我们提供潜在疗法的新目标。

下一步是什么?

我们希望更好地了解FXS的病理生理,并确定新的药物和其他干预手段以减轻疾病的影响。当然,基因疗法将是很棒的,但是它通常需要很长时间,而且风险很大。其他大多数研究都集中在神经元方面,到目前为止,基于这些研究的药物试验均失败了。我们的神经胶质/ astroglia观点为寻找新的目标提供了新的视角。

更多信息: 玉琴门等。星形胶质FMRP缺乏症细胞自主上调miR-128并破坏发育性星形胶质mGluR5信号传导, 美国国家科学院院刊 (2020)。 DOI:10.1073 / pnas.2014080117

金善学等。星形胶质FMRP调节FXS小鼠模型中的突触信号传导和行为表型, 格利亚 (2020)。 DOI:10.1002 / glia.23915

期刊信息: 美国国家科学院院刊

由...提供 塔夫茨大学

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