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范德比尔特研究人员小组发现,在乳腺癌和黑色素瘤模型中,阻断某些信号通路可增强抗肿瘤免疫力并减少肿瘤生长和转移。

研究结果发表在杂志上 癌症免疫学研究,为目前正在各种类型的癌症的临床试验中测试的药物的治疗潜力提供机械洞察力和支持。

研究集中在信号转导因子和 在肿瘤微环境中。为了生长和生存,肿瘤必须逃避人体对其的免疫反应。肿瘤做到这一点的一种方法是分泌能募集称为髓样来源的细胞的因子 (MDSCs),其起源于骨髓并可以抑制T细胞介导的免疫反应。

英格拉姆癌症研究教授和药理学教授Ann Richmond博士及其团队长期研究了肿瘤分泌的趋化因子及其在MDSCs上的受体,特别是CXCR2受体。 CXCR2是关键的趋化因子受体,参与MDSCs向发育中的肿瘤和转移前的生态位移动。

“我们有一个假设,即如果我们可以针对CXCR2 ,我们可能会消除MDSCs进入肿瘤微环境的运输,从而增强对发展中的肿瘤的免疫反应。”

医学博士Ann Richmond,Chi Yan博士,杨金明博士及其同事正在研究在乳腺癌和黑色素瘤中增强抗肿瘤免疫力并减少肿瘤生长的方法。信用:唐·琼斯

由研究员金阳明博士和药理学研究导师池岩博士领导的研究人员就是这样做的。

他们开发了 有针对性地删除了髓样细胞中CXCR2基因,并研究了来自植入性乳腺癌或黑色素瘤细胞的肿瘤的发展。他们发现,在髓样细胞中缺少CXCR2信号传导的小鼠中,两种类型的肿瘤的肿瘤生长和转移均减少。

里奇蒙德说,对肿瘤中免疫细胞和趋化因子的深入分析显示出令人惊讶。除了减少肿瘤中的MDSC之外,研究人员还发现杀死肿瘤细胞的B细胞(B1b型)和CD8 + T细胞数量增加,同时趋化因子CXCL11的含量也增加。

“这是一个 —通过简单地阻断髓样细胞阻止CXCR2表达的想法,大量B细胞大量涌入CXCL11,然后将T细胞募集到 里士满说:“此外,由于髓样细胞中CXCR2表达的丧失导致MDSC的耗竭,因此MDSC对CD8 + T细胞抗肿瘤活性的抑制作用也有所降低。

最终结果是增强了抗肿瘤免疫力,从而抑制了肿瘤的生长和转移。”

研究人员证明,这种作用既依赖于B细胞,也依赖于CD8 + T细胞,并且当这些细胞中的任何一个都从缺少髓样细胞中CXCR2表达的小鼠中耗尽时,对细胞的抑制作用就可以了。 明显减少。

列治文指出,重要的是,使用阻断CXCR2受体的药物的全身递送在植入对照小鼠的肿瘤中产生了相同的效果。

里奇蒙德说:“我们目前使用的CXCR2拮抗剂正在与黑色素瘤患者进行免疫治疗相结合的临床试验中,我们的研究现已证实了其中涉及的复杂机制。” “患者并非对任何一种疗法都有反应,因此能够了解CXCR2拮抗剂如何调节这些不同的免疫细胞,从而为CXCR2拮抗剂结合免疫检查点抑制剂疗法在患者中如何发挥作用提供了机械原理。

为了探索B细胞CXCL11信号轴在乳腺癌和黑色素瘤的预后中是否重要,研究人员查询了人类分子癌症数据(TCGA和GEO-NCBI)的数据库。他们发现B细胞标志物,CXCL11和CD8 + T细胞标志物与乳腺癌和黑色素瘤患者的生存率增加呈正相关。

“这些数据似乎证实了B细胞和CXCL11正在共同努力,以带来更多T 加强 杀害和生存,”里士满说。

展望未来,研究人员正在测试CXCR2抑制剂,免疫疗法和其他信号通路抑制剂的组合,包括 楷模。

更多信息: 杨金明等。髓样细胞中CXCR2的靶向删除改变了肿瘤的免疫环境,以提高抗肿瘤免疫力, 癌症免疫学研究 (2020)。 DOI:10.1158 / 2326-6066.CIR-20-0312