March 3, 2021

研究为为什么APOE4基因提高阿尔茨海默氏症的风险提供了解释

开发阿尔茨海默病的最重要的遗传危险因素是一种叫做Apoe4的基因,其几乎一半的阿尔茨海默患者携带。麻省理工学院的一项新研究表明,该基因对脑细胞的血液细胞代谢脂质的能力具有广泛影响并响应应力。

在人类的研究中 和酵母 ,研究人员发现,APOE4基因显着破坏脑细胞进行正常功能的能力。他们还表明,用额外的胆碱治疗这些细胞,这是一种被认为是人类使用安全的广泛可用的补充剂,可以逆转许多这些效果。

研究人员希望他们的发现将导致携带APOE4基因的人的胆碱的临床研究,占总人口的14%。以前看着胆碱对认知作用的试验表明,这些试验没有特异性对APOE4基因的人靶向。

“我们真正希望看到的是在人口中是否在那些apoe4运营商中,如果他们将Choline补充剂拿到足够的金额,是否会延迟或给予他们一些保护痴呆或阿尔茨海默病的保护,”李 - MIT Picower学院学习和记忆研究所主任Huei Tsai。

Tsai和Mit Mit Whitehed生物医学研究所前任主任的苏珊Lindquist是该研究的高级作者,今天出现了 科学翻译医学。本文的三位引导作者是前白头和MIT Postdocs Grzegorz Sienski和Priyanka Narayan,以及目前的MIT Postdoc Julia Maeve Bonner。

脂质失调

用于Apoe,或载脂蛋白E的人类基因有三个版本。虽然ApoE4与Alzheimer的较高风险相关,但ApoE2被认为是保护性的,并且apoE3,最常见的变体是中性的。

众所周知,帕索参与其中 Tsai说,它在阿尔茨海默氏症的发展中的作用尚不清楚。为了尝试了解更多关于这一联系的信息,研究人员创造了人类诱导 在其他相同的遗传背景中携带apoE3或apoE4基因。然后,它们刺激了这些细胞分化成星形胶质细胞,产生最常见的胃细胞。

APOE4星形胶质细胞显示出与APOE3相比,它们如何处理脂质的变化。在ApoE4星形胶质细胞中,中性脂质和胆固醇存在显着累积。这些星形胶质细胞还累积含有一种称为甘油三酯类型的脂质的液滴,这些甘油三酯具有比正常正常的不饱和脂肪酸链更多。这些变化都破坏了细胞内的正常脂质平衡。作者还注意到另一个重要的脑细胞,微胶质细胞中的Apoe4依赖性脂质中断。

“当脂质稳态受到损害时,那么很多非常重要的过程受到影响,例如细胞内贩运,囊泡贩运和内吞作用。很多细胞的基本职能受到损害,”蔡说。

“这种平衡对于能够执行生成膜等正常功能的细胞非常重要,但也能够吸收压力,”博纳纳说。 “我们认为发生这种情况的事情之一是这些细胞不太能够吸收压力,因为它们已经处于这种提升的脂质失调状态。”

研究人员还发现,以表达表达APOE4的人类形式的酵母细胞显示出许多相同的缺陷。使用这些细胞,它们进行了系统的遗传筛查,以确定ApoE4细胞中所见的缺陷的分子基础。该筛选表明,接通通常产生磷脂的途径,细胞膜的必需组分,可以逆转在ApoE4细胞中看到的一些损伤。这表明ApoE4以某种方式增加了磷脂合成的要求。

研究人员还发现,在非常营养的富含生长培养基上生长ApoE4酵母细胞有助于它们比Apoe4更好地存活 在典型的生长培养基上生长。进一步的实验表明,帮助ApoE4细胞存活的营养素是胆碱,该建筑物用于制备磷脂。然后研究人员用胆碱处理他们的人ApoE4星形胶质细胞细胞以促进磷脂合成,发现它也扭转了它们在这些细胞中看到的大部分损伤,包括胆固醇的积累和 droplets.

胆碱缺乏

研究人员现在已经开始研究阿尔茨海默氏症的小鼠模型,该模型也被设计为表达人APOE4基因。他们希望研究胆碱是否有助于扭转这些小鼠中阿尔茨海默氏症的一些症状。

Choline天然存在于鸡蛋,肉,鱼类和一些豆类和果肉等食物中。 Tsai说,男性每天和425毫克每天每天和425毫克为425毫克的最低推荐摄入量为425毫克。新的研究提供了初步证据表明,携带APOE4基因的人可能会受益于服用胆碱补充剂,尽管临床试验是确认的临床试验。

“我们的结果表明是,如果你是apoe2或apoe3载体,即使你有点胆碱,你也可以应对它,”蔡说。 “但如果你是apoe4载体,那么如果你不服用足够的胆碱,那么这将有更可怕的后果。Apoe4载体更容易受到影响 deficiency."



更多信息: H.-h.吴珍,“IL-17受体B的初始关键步骤表征胰腺癌靶向治疗的致病信号,” 科学翻译医学 (2021)。 stm.sciencemag.org/lookup/doi/…scitranslmed.abc2823.
信息信息: 科学翻译医学

Provided by 麻省理工学院
引文 : (2021年3月3日) 检索到4月10日4月10日 from //xasqxhb.com/news/2021-03-explanation-apoe4-gene-alzheimer.html
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